Asthme et grossesse : quand il faut réfléchir pour deux (ou plus) au lieu d’une

Contexte

L’asthme est la maladie chronique la plus courante lors de la grossesse : elle touche 3 à 12 % des femmes.¹ On associe un médiocre contrôle de l’asthme à diverses issues, tant pour la mère que pour l’enfant.¹ Malheureusement, près de la moitié des femmes asthmatiques² arrêtent ou modifient leur traitement contre l’asthme pendant la grossesse. Cela entraîne une diminution du contrôle de la maladie et un accroissement des risques inhérents à une exacerbation de l’asthme pour la mère et le fœtus; ce qui se produit la plupart du temps entre la moitié et le dernier tiers de la grossesse. Pendant ou en dehors de la grossesse, ce sont les mêmes facteurs qui déclenchent une exacerbation de l’asthme; il s’agit principalement des infections virales et de la non-observance des traitements médicamenteux. Il existe une corrélation significative entre les exacerbations graves de l’asthme au cours du premier trimestre et les malformations congénitales du fœtus, comme le démontre un document publié en 2015 mentionnant une prévalence toutes malformations congénitales confondues de 19,1 %; 11,7 % et 12,0 % chez les femmes présentant, respectivement, des exacerbations graves, modérées ou aucune exacerbation de ce type au cours du premier trimestre. Lors de cette étude de cohorte rétrospective, le RC ajusté pour toutes les malformations était de 1,64 (IC de 95 % = 1,02 à 2,64) et incluait notamment des fentes labiales ou palatines, des malformations cardiaques et la spina bifida chez des femmes présentant des exacerbations graves par rapport à celles du groupe-témoin, alors qu’aucune corrélation n’a été observée en cas d’exacerbations modérées. L’exacerbation de l’asthme peut entraîner une hypoxie de la mère; cela affecte alors le développement du fœtus et a été corrélé avec des malformations congénitales.3 Il est donc essentiel d’administrer le traitement adéquat à cette population de patientes (Tableau 1).⁴

Tableau 1. Prévalence des malformations congénitales en fonction de l’intensité de l’exacerbation de l’asthme au cours du premier trimestre de grossesse : grave (avec hospitalisation), modérée (consultation aux Urgences sans hospitalisation) et groupe de référence (ni consultation aux Urgences ni hospitalisation).
*ED, emergency department.

Physiologie des poumons pendant la grossesse 

La capacité fonctionnelle résiduelle baisse de façon significative en raison des modifications de la compliance thoracique, mais la capacité pulmonaire totale baisse de 5 % seulement. Les meilleures pratiques cliniques préconisent de réaliser une spirométrie lors de chaque consultation clinique, comme pour une femme qui ne serait pas enceinte. La VEMS et la Capacité Vitale Forcée (CVF) ne changent pas pendant la grossesse, donc le ratio VEMS/CVF non plus; la VEMS, la CVF et le ratio VEMS/CVF restent donc des mesures fiables pour surveiller l’asthme. Une détérioration de la spirométrie indique de réelles modifications de la perméabilité des voies respiratoires⁵; chez une femme enceinte, une telle détérioration des mesures issues de la spirométrie doit donc être prise très au sérieux. En raison d’influences hormonales sur le système respiratoire, la ventilation-minute s’accroît de 30 à 50 % en raison d’une augmentation du volume courant plutôt que de la fréquence respiratoire.⁶ En fin de grossesse, la circonférence abdominale accrue contribue à la dyspnée.

Risques fœto-maternels en cas d’asthme durant la grossesse

Parmi les issues défavorables, on trouve : pré-éclampsie, décollement placentaire, placenta praevia et augmentation du nombre d’accouchements par césarienne.⁷ Dans le cadre d’une cohorte regroupant des femmes asthmatiques et non asthmatiques figurant dans 3 bases de données administratives du Québec, la prévalence des avortements spontanés était de 15,9 %. L’asthme maternel a été associé à un risque accru d’avortement spontané (RC = 1,41) et l’asthme non contrôlé a fait augmenter le risque d’avortement spontané de 26 %. Un contrôle médiocre de l’asthme peut même avoir des répercussions sur la fertilité.⁹ Les comorbidités maternelles, telles que le risque accru de diabète gestationnel, peuvent se normaliser grâce à une bonne prise en charge de l’asthme.¹⁰

Un contrôle médiocre de l’asthme peut aboutir à de nombreuses complications pédiatriques, les nourrissons pouvant notamment être associés à un faible poids de naissance et à une petite taille pour l’âge gestationnel (PTAG). Un asthme non contrôlé à deux occasions ou plus pendant la grossesse peut aggraver les issues périnatales encore plus que les exacerbations. Singulièrement, les fœtus de sexe féminin sont exposés à un risque accru de présenter une PTAG, tandis que les fœtus de sexe masculin ont plus tendance à naître prématurément; cela suggère que les fœtus pourraient réagir au stress lié à la grossesse en fonction de leur genre.¹¹ Pendant leur grossesse, les femmes asthmatiques sont exposées à un risque accru d’infections respiratoires virales, notamment les rhumes¹² et la grippe¹³; ainsi, les comorbidités telles que la rhinite¹⁴, le RGO¹⁵ et l’apnée du sommeil peuvent s’aggraver pendant la grossesse.¹⁶

Prise en charge de l’asthme pendant la grossesse

Pendant la grossesse, la prise en charge de l’asthme respecte les principes généraux habituels, mais on met l’accent sur le contrôle des symptômes, la prévention des exacerbations et la préservation de la fonction pulmonaire. Lorsqu’on aborde l’aspect thérapeutique avec la patiente, il faut mettre l’accent sur les risques minimes et souligner les avantages d’un traitement adéquat; il faut également mettre au point un plan thérapeutique avec lequel la patiente se sent à l’aise. La GINA (Global Initiative for Asthma) recommande de pratiquer des évaluations mensuelles.¹⁷ Il faut élaborer un plan de contrôle de l’asthme pour chaque patiente et le mettre par écrit.

Mesures non pharmacologiques

Le sevrage tabagique doit être abordé avant la grossesse. Des données en provenance du Royaume-Uni démontrent que les quelques décès tragiques documentés survenus chez des asthmatiques enceintes concernaient des fumeuses.¹⁸ Il convient d’encourager la prise de mesures judicieuses permettant d’éviter les allergènes. L’immunothérapie allergénique (ITA), l’immunothérapie sous-cutanée (ITSC) et l’immunothérapie sub-linguale (ITSL) ne doivent pas être instaurées pendant la grossesse en raison du risque potentiel d’anaphylaxie. Les patientes ayant toléré l’ITA qui poursuivent l’ITA et continuent à en retirer des bénéfices cliniques peuvent continuer l’ITA.¹⁹

Traitement pharmacologique

CORTICOSTÉROÏDES PAR INHALATION ET PAR VOIE ORALE (CSI ET CSO)
Le traitement médicamenteux de l’asthme repose essentiellement sur les CSI. Les CSI permettent de supprimer l’inflammation éosinophilique, cela entraîne un contrôle accru des symptômes et une baisse des exacerbations et de la mortalité.  Les patientes enceintes, inquiètes quant aux effets tératogènes potentiels de certains médicaments, notamment les CSI, arrêtent souvent les inhalations, mais les effets délétères de l’asthme non contrôlé sur la mère et le fœtus sont bien documentés.²⁰

QUELLE EST LA RÉALITÉ CONCERNANT LES RISQUES ET LES BÉNÉFICES DES CSI?
Lors d’une méta-analyse de données regroupées issues de trois études de cohortes menées sur plus de 500 000 femmes enceintes en Norvège (2004-2010), au Pays de Galles (2000-2010) et sur l’île de Fionie au Danemark (2000-2010), on a observé une petite augmentation du risque d’anomalies congénitales chez des femmes asthmatiques prenant des CSI.²¹ Des études, menées sur la base de registres médicaux du Danemark et du Québec, portant sur des milliers de couples mère-enfant, ont montré que le traitement par CSI pendant la grossesse n’expose pas le fœtus à un risque de malformations congénitales, particulièrement à des doses inférieures à 1000 μg/j de béclométasone. Chez le fœtus, les voies régulées par les corticostéroïdes ne sont pas affectées par l’administration de CSI; cela rassure quant à l’innocuité des CSI sur le développement du fœtus.  À des doses supérieures à 1000 μg/j de CSI, il est confirmé que le risque de malformation congénitale s’accroît de façon minime²², mais cela doit être interprété avec prudence, car le rôle de certains facteurs de confusion, tels que l’asthme non contrôlé ou grave, n’a pas été totalement éclairci.

Le budésonide (Classe B) est considéré depuis longtemps comme le CSI le plus sûr pendant la grossesse. Des données récentes confirment que la fluticasone et la béclométasone sont aussi sûres l’une que l’autre²³. On manque de données sur l’innocuité à long terme concernant des CSI plus récents tels que le ciclésonide, la mométasone et le furoate de fluticasone, mais ils semblent tout aussi sûrs. Le passage au budésonide pendant la grossesse, alors qu’on prenait un autre CSI, se justifie rarement; cependant, certaines patientes préfèrent le CSI associé au profil d’innocuité le plus ancien.²⁴

Le fait de sous-utiliser les CSI augmente la probabilité de voir apparaître des exacerbations de l’asthme impliquant l’utilisation de CSO. La prednisone est le CSO le plus fréquemment administré, mais environ 90 % de la concentration sanguine est inactivée par la 11ß-HSD-2 placentaire. Certaines preuves suggèrent néanmoins qu’il existe un risque accru pour le fœtus de fente labiale ou palatine en cas d’administration de CSO lors du premier trimestre; cela vient souligner la nécessité d’optimiser le contrôle de l’asthme avant la conception. Globalement, les avantages des CSO, lorsque ceux-ci sont cliniquement justifiés, surpassent les risques inhérents à un traitement sous-optimal de l’asthme.²⁵

Bronchodilatateurs

LES ẞ-2-AGONISTES
Les β-2-agonistes sont connus pour leur action inhibitrice sur la contractilité des voies respiratoires. Les β-2-agonistes à courte durée d’action (SABA), tels que le salbutamol et la terbutaline, sont sûrs pour les femmes enceintes. Parmi les β-2-agonistes à longue durée d’action (LABA), on trouve le salmétérol qui agit moins vite, le formotérol qui agit rapidement, ainsi que le vilatérol et l’indacatérol qui agissent plus longtemps (24 h). Le salmétérol est celui qu’on connaît depuis le plus longtemps en termes d’utilisation clinique et le formotérol n’a jamais été associé à des effets tératogènes. Les deux peuvent être administrés en toute sécurité pendant la grossesse²⁶ et doivent toujours être utilisés avec un CSI. On manque de données relatives à la sécurité d’emploi des associations CSI-LABA administrées une fois par jour pendant la grossesse, et elles ne doivent pas être le traitement de première intention à moins que l’observance ne constitue un problème majeur.

La GINA ne recommande plus les SABA seuls. Désormais, les lignes directrices canadiennes recommandent les SABA seuls uniquement pour un asthme très léger présentant de faibles risques d’exacerbation²⁷. Il ne faut pas administrer des SABA seuls pendant la grossesse et ils doivent toujours être accompagnés par une dose de CSI, même pour des symptômes induits par l’activité physique. L’administration de budésonide-formotérol p.r.n. constitue une alternative. Bien qu’ils n’aient pas été spécifiquement étudiés pendant la grossesse, les composants pris séparément sont sûrs, et la stratégie a été confirmée en cas d’asthme léger ²⁸.

ANTIMUSCARINIQUES, MODIFICATEURS DES LEUCOTRIÈNES ET THÉOPHYLLINE
Les anti-muscariniques à courte durée d’action (ipratropium) sont parfois administrés en cas d’exacerbation de l’asthme et sont considérés comme sûrs pendant la grossesse.²⁹ Les antagonistes muscariniques à longue durée d’action (AMLA) sont recommandés comme traitement d’appoint en présence d’un asthme plus sévère qui n’est pas contrôlé de façon optimale par une multithérapie comprenant l’association CSI-LABA^17,27. On manque de données sur l’issue périnatale, mais on poursuit généralement le traitement par AMLA pendant la grossesse.

Les modificateurs des leucotriènes sont principalement administrés en cas d’asthme léger ou en tant que traitement d’appoint des associations CSI-LABA.¹⁷ Leur bénéfice clinique est modeste et, en général, on ne doit pas remplacer un CSI par un modificateur des leucotriènes pendant la grossesse. Cependant, les modificateurs des leucotriènes sont généralement considérés comme sûrs pendant la grossesse³⁰; on peut donc continuer à les administrer pendant la grossesse s’ils se sont avérés efficaces et bien tolérés avant la grossesse.

On utilise rarement la théophylline pour traiter l’asthme, mais elle est considérée comme sûre pendant la grossesse.

Tableau 2 : modifications de dose basées sur la F NO et les résultats ACQ pour l’algorithme d’intervention F NO. F NO = fraction de monoxyde d’azote exhalé. ACQ = questionnaire de contrôle pour l’asthme. ICS = corticostéroïde inhalé. NA = ne fait pas partie de l’évaluation à ce niveau de F NO. LABA = agoniste B2 d’action prolongée.

Tableau 3 : étapes du traitement algorithme F NO. F NO = fraction de monoxyde d’azote exhalé. IS = corticostéroïde inhalé. L’algorithme thérapeutique utilisait une procédure en deux étapes. Dans un premier temps, le niveau de CSI était ajusté à l’aide de la concentration en FeNO; puis la dose d’agoniste de ß2 était ajustée à l’aide du score ACQ (Asthma Control Questionnaire). Grâce à cette méthodologie, on a démontré une réduction significative des exacerbations de l’asthme au cours de la grossesse. Au cours de la grossesse, on a utilisé une dose moyenne quotidienne de CSI plus faible et plus de LABA. *Powell et al Lancet 2011

Asthma Control Questionnaire16 : il s’agit d’un outil clinique permettant de mesurer à quel point l’asthme est bien contrôlé.
Le score total est divisé par 7. Un score ACQ < 0,75 indique un bon contrôle de l’asthme; un score de 0,75 à 1,50 indique un contrôle partiel de l’asthme et un score de > 1,5 indique un contrôle médiocre de l’asthme; Juniper et al Eur Respir J 1999; 14: 902-738

Médicaments biologiques

Les médicaments biologiques sont des anticorps monoclonaux (mAb) qu’on utilise pour traiter l’asthme modéré à grave, médié par des IgE et/ou des éosinophiles. Les traitements biologiques étant basés sur des IgG, ils traversent donc le placenta;³¹ cependant, on n’a aucune preuve de tératogénécité jusqu’à présent.³² Les agents biologiques peuvent optimiser le contrôle de l’asthme chez des candidates adéquates, avant la conception. En général, on poursuit pendant la grossesse un traitement comprenant des agents biologiques s’il a donné de bons résultats avant la conception, mais on l’instaure rarement pendant la grossesse en raison du manque de données spécifiques et du faible risque d’anaphylaxie³². L’omalizumab est un mAb anti-IgE affichant deux décennies d’expérience clinique chez des patients présentant un asthme atopique grave. L’omalizumab améliore significativement le contrôle de l’asthme, prévient les exacerbations et permet de réduire l’utilisation globale de corticostéroïdes. Une analyse récente d’une cohorte de femmes asthmatiques enceintes utilisant l’omalizumab (EXPECT)³² a montré que certains pourcentages d’anomalies congénitales majeures, de prématurité, de faible poids de naissance et de petite taille pour l’âge gestationnel, observés dans le registre d’EXPECT, viennent corréler des découvertes faites lors d’autres études sur cette population d’asthmatiques. Cela n’indique donc pas une incidence supérieure en lien avec l’administration lors de la grossesse.

Le mépolizumab et le reslizumab, des agents biologiques qui inhibent directement l’IL-5 (interleukine-5), et le benralizumab, qui se lie au récepteur de l’IL-5, ont été administrés avec succès chez des patientes présentant un grave asthme à éosinophiles. Des études menées sur des primates n’ont révélé aucun effet nocif sur le fœtus³⁴. On manque de données spécifiques sur la grossesse et l’allaitement, mais on n’a recueilli aucune preuve de nocivité. 

Le dupilumab inhibe l’IL-4 et l’IL-13 en se liant au récepteur alpha de l’IL-4 et il est indiqué en cas d’asthme grave ainsi que d’autres maladies de Type 2 telles que la polypose nasale et la dermatite atopique. La réponse clinique est prévisible grâce à des niveaux accrus de FeNO et d’éosinophiles sériques. On n’a que peu de données concernant l’administration de dipilumab pendant la grossesse et il faut l’administrer pendant la grossesse uniquement si d’autres agents associés à des données obtenues dans des registres ont échoué ou ne peuvent être administrés. 

Les biomarqueurs peuvent-ils s’avérer utiles pour la prise en charge de l’asthme pendant la grossesse?

Un algorithme basé sur la FeNO, destiné à ajuster les CSI et les LABA chez les femmes asthmatiques enceintes, a montré une réduction importante des exacerbations de l’asthme ainsi que des améliorations de la qualité de vie et une réduction des hospitalisations en néonatologie³⁵. Les doses de CSI ont été accrues plus tôt en cas d’asthme à éosinophiles et, pour les asthmatiques présentant de faibles marqueurs inflammatoires, les doses de CSI ont été réduites et les LABA introduits plus tôt, ce qui a entraîné un meilleur contrôle de l’asthme. Il est nécessaire de mener d’autres études de cette intéressante approche phénotypique du traitement de l’asthme.

Éléments à prendre en compte pendant le travail

Pendant le travail, il faut continuer à utiliser les inhalateurs habituels et les thérapies d’induction, telles que l’ocytocine et les prostaglandines E2, sont considérées comme sûres.³⁶ Il faut éviter, si possible, les dérivés des prostaglandines F2-alpha en cas d’hémorragie obstétricale, car ils peuvent provoquer une bronchoconstriction. On peut envisager l’hydrocortisone, dans le cadre d’un protocole d’effort, pour les patientes dépendantes de la cortisone ou après une stimulation par CSO avant l’accouchement.

Conclusions

L’asthme non contrôlé pendant la grossesse peut s’avérer néfaste pour la mère et le fœtus. Les bénéfices cliniques et l’innocuité des médicaments actuels contre l’asthme sont bien définis. Pendant la grossesse, on peut utiliser en toute sécurité la plupart des anti-inflammatoires disponibles pour traiter l’asthme, seuls ou associés à des bronchodilatateurs à action prolongée; le choix doit dépendre de facteurs tels que la facilité d’utilisation et la probabilité que cela favorise l’observance.

Pendant la grossesse, il est essentiel d’établir une relation thérapeutique entre la patiente et le professionnel de la santé et de mettre en place un suivi régulier.³⁷ Pour toute femme asthmatique envisageant d’avoir un enfant, les soins liés à l’asthme pendant la grossesse doivent commencer bien avant la conception afin de garantir un traitement optimal de l’asthme, d’encourager la discussion sur le profil bénéfices/risques des divers médicaments et pour faciliter la coordination des soins avec le personnel de l’équipe d’obstétrique ou le médecin traitant.