Immunothérapie allergénique pour la prise en charge de la rhinoconjonctivite allergique

L’immunothérapie allergénique (ITA) existe depuis plus de 100 ans et constitue une méthode unique de traitement de diverses affections allergiques, notamment la rhinite/ rhinoconjonctivite allergique, l’asthme allergique et l’allergie au venin. Développée pour la première fois par Noon et ses collaborateurs en 1911, cette thérapie est une option intéressante pour les patients souffrant de ces maladies chroniques en raison de son potentiel de modification de la maladie¹. Contrairement aux mesures d’évitement et aux autres pharmacothérapies, les patients sous immunothérapie peuvent, dans certains cas, obtenir des bénéfices à long terme après 3 à 5 ans de traitement en raison de l’induction d’une tolérance aux allergènes^2,3. Cet article portera principalement sur les patients atteints de rhinite/rhinoconjonctivite allergique. 

L’ITA existe actuellement sous 2 formes destinées à traiter la rhinite allergique : l’immunothérapie sublinguale (ITSL) et l’immunothérapie sous-cutanée (ITSC). Les deux thérapies présentent des avantages et des inconvénients précis, et les cliniciens et les patients doivent choisir l’approche la plus appropriée lors d’une prise de décision partagée. L’ITA est indiquée chez tout patient, généralement âgé de 5 ans ou plus, qui présente une rhinoconjonctivite à médiation IgE dont la prise en charge n’est pas suffisante à l’aide de mesures d’évitement et d’une pharmacothérapie, ou qui est intolérant à ces thérapies en raison d’effets indésirables^4-7. En général, l’immunothérapie est contre-indiquée chez les patients souffrant d’asthme grave ou instable (VEMS < 70 % chez l’adulte, VEMS < 80 % chez l’enfant), les patients sous bêtabloquants (les IECA sont une contre-indication relative), les patientes enceintes (ITA de novo; si elles sont sous traitement d’entretien, elles peuvent continuer) et les patients présentant des lésions ouvertes de la muqueuse buccale ou une oesophagite à éosinophiles (ITSL uniquement)5, ^8-12. 

IMMUNOLOGIE DE BASE ET BIOMARQUEURS 

Les changements immunologiques liés à l’immunothérapie ont été bien documentés. En cas de traitement chronique, il y a une diminution de l’activation mastocytaire IgE dépendante, une réduction de l’éosinophilie tissulaire et un déplacement vers les voies immunitaires des lymphocytes T régulateurs et des cellules Th1^13-21. Ces changements entraînent une réduction du nombre de lymphocytes T spécifiques d’un antigène et une augmentation des anticorps sériques spécifiques IgG4, IgG et IgA qui empêchent l’activation des lymphocytes Th2, la formation de complexes avec les IgE et la dégranulation mastocytaire^{7, 22-24}. Les cellules B régulatrices productrices de l’IL-10 et les anticorps neutralisants associés contribuent probablement au bénéfice à long terme observé dans ce traitement^25-29. Enfin, le système immunitaire inné joue également un rôle, les cellules dendritiques Th2 et les cellules lymphoïdes innées régulées par la lymphopoïétine stromale thymique et l’IL-33 étant activées chez ces patients³⁰. 

Les biomarqueurs peuvent être utilisés pour prédire la réponse à l’ITA. De nombreux biomarqueurs ont été étudiés, les plus courants étant les IgE sériques spécifiques et le rapport IgE sériques spécifiques/IgE totales, les anticorps IgG4 et les lymphocytes T (Th2 et T régulateurs)^{16-19, 30-38}. Les effets de l’ITA sur ces biomarqueurs sont résumés dans le tableau¹⁷. Les anticorps sont les plus faciles à mesurer, car la plupart des laboratoires disposent de méthodes de dosage immuno-enzymatique (ELISA).

Tableau 1. Modification des biomarqueurs associés à l’ITA⁷.

IMMUNOTHÉRAPIE SOUS-CUTANÉE ET AVANTAGES À COURT TERME

L’ITSC est une option thérapeutique qui a fait ses preuves chez les patients souffrant de rhinite allergique. Les allergologues ont la possibilité de proposer une immunothérapie présaisonnière (à base d’alun) aux patients sensibilisés aux pollens, par opposition à une immunothérapie pérenne qui est disponible pour de nombreux allergènes (moisissures, acariens, pollens, animaux). L’ITSC est généralement administrée sous forme d’injections une fois par semaine (ou deux fois par semaine) pendant la phase d’« accumulation », puis toutes les deux à quatre semaines pendant la phase d’entretien du traitement. L’efficacité à court terme de l’ITSC a été bien documentée dans une méta-analyse³⁹ basée sur 51 études, dans laquelle il a été constaté que l’ITSC réduisait modérément les symptômes allergiques à court terme, entraînant une amélioration tant chez les personnes souffrant d’allergies saisonnières que chez celles souffrant d’allergies pérennes. Cet effet a été démontré à la fois chez les enfants et les adultes. Un bénéfice similaire a été constaté pour les scores des médicaments, sur la base d’une analyse de 46 études. Qu’il s’agisse d’un traitement pollinique pré/cosaisonnier ou d’un traitement continu contre les pollens, l’ITSC a amélioré les scores des symptômes et des médicaments³⁹. Les traitements polliniques pré/cosaisonniers se réfèrent à l’initiation d’une ITSL dirigée contre les pollens de graminées, de bouleau et d’ambroisie pendant une période comprenant quelques mois avant la saison pollinique, avec poursuite du traitement jusqu’à la fin de la saison pollinique. Les différences moyennes standardisées (DMS) sont résumées dans le tableau 2, où les valeurs plus éloignées de 0 indiquent une réduction et une ampleur de l’effet plus importantes. Les valeurs significatives ne franchissant pas un intervalle de confiance de 0 sont indiquées en rouge. 

Tableau 2. DMS des scores des symptômes et des médicaments pour les allergènes saisonniers par rapport aux allergènes pérennes et pour les traitements continus par rapport aux traitements polliniques pré/cosaisonniers par ITSC³⁹.

IMMUNOTHÉRAPIE SUBLINGUALE ET AVANTAGES À COURT TERME

L’ITSL est la forme la plus récente de thérapie, ayant été approuvée au Canada en 2012 sous la forme de comprimés de pollen de graminées. Actuellement, les comprimés d’ITSL sont disponibles pour traiter les patients sensibilisés au pollen de bouleau, de graminées et d’ambroisie, ainsi qu’aux acariens (tableau 3). Des gouttes d’ITSL sont également utilisées par certains allergologues, mais les preuves sont moins robustes et il n’existe pas de données sur l’efficacité prolongée ou à long terme⁴⁰. Les comprimés de pollen sont généralement administrés avant et pendant la saison, et l’ITSL d’acariens est effectuée de manière permanente (quotidiennement dans les deux cas). Les avantages de l’ITSL par rapport à l’ITSC comprennent la commodité d’administration (administration à domicile après la première administration en cabinet), une probabilité moindre de réactions systémiques par rapport à l’ITSC et une administration sublinguale, qui peut être un avantage pour les patients qui ont la phobie des aiguilles. Le principal inconvénient de l’ITSL est le nombre limité d’allergènes pour lesquels elle est actuellement autorisée. 

Tableau 3. Différentes options de comprimés d’ITSL actuellement disponibles au Canada. Indique le moment de l’administration, l’indication de l’âge et le dosage du comprimé^8-12.

À partir de la même méta-analyse qui a analysé l’ITSC, 52 études ont montré que l’ITSL améliorait les scores des symptômes à court terme, avec un bénéfice observé chez les personnes présentant des sensibilisations saisonnières et pérennes³⁹. Sur la base des 52 études sur l’ITSL, les DMS des scores des médicaments ont montré des réductions statistiquement significatives pour les traitements saisonniers et pérennes. Comme pour les données relatives à l’ITSC, les traitements polliniques pré/cosaisonniers et l’ITSL continue contre les pollens se sont avérés efficaces dans la réduction des symptômes. Cependant, seul le traitement pré/cosaisonnier a montré un avantage commun aux deux approches en ce qui concerne la réduction des scores des médicaments. Ces résultats sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4. DMS des scores des symptômes et des médicaments pour les allergènes saisonniers par rapport aux allergènes pérennes et pour les traitements continus par rapport aux traitements polliniques pré/cosaisonniers par ITSL³⁹.

Dans l’ensemble, l’efficacité à court terme de l’ITSL et de l’ISLC combinées était légèrement en faveur d’une ITA (DMS = -0,53; IC à 95 % : -0,63 à -0,42) pour les scores des symptômes, alors qu’un effet faible à moyen en faveur d’une ITA a été observé pour les scores des médicaments (DMS = -0,38; IC à 95 % : -0,49 à -0,26)39. Les effets de l’ITSC et de l’ITSL (regroupés) en fonction du type d’allergène sont résumés dans le tableau 5. Toutes les catégories d’allergènes se sont révélées efficaces, à l’exception des moisissures, pour lesquelles la taille de l’effet était très variable, tant pour les scores des symptômes que pour ceux des médicaments³⁹.

AVANTAGES À LONG TERME

Les avantages à long terme de l’ITA, c’est-à-dire les avantages qui persistent après l’arrêt du traitement, constituent l’un de ses aspects les plus novateurs. Généralement, cet avantage est évalué à 12 ou 24 mois après l’arrêt du traitement. Des études portant à la fois sur l’ITSC et l’ITSL ont montré une modification de la maladie après 3 ans de traitement avec une persistance de la réponse pouvant aller jusqu’à 12 ans après la fin du traitement (dans le cas d’une ITSC portant sur des pollens de graminées)^{1-2, 5, 39-46}. Plus précisément, ces études ont constaté une réduction persistante des symptômes, une réduction de la nécessité de prendre des médicaments, une réduction des réponses aux tests de provocation aux allergènes et une amélioration de la qualité de vie après l’arrêt de l’ITA. Une étude portant sur un traitement de 2 ans n’a pas révélé d’avantages à long terme, d’où la recommandation d’un traitement d’au moins 3 ans⁴⁷. L’ITA pourrait être considérée comme une intervention immunomodulatrice qui se rapproche de la « guérison » de la rhinoconjonctivite allergique (RCA) modérée à grave, mais elle n’est pas encore considérée ainsi de manière définitive. En ce qui concerne la question de la prévention, il existe un degré élevé d’hétérogénéité entre les études d’ITA, ce qui rend difficile l’établissement de conclusions solides⁴⁶. 

Une revue systématique publiée en 2017 a conclu que l’ITA (à la fois l’ITSL et l’ITSC) réduisait significativement le risque d’apparition de l’asthme chez les enfants participant à l’étude et plus âgés que l’âge préscolaire⁴⁵. Il convient de noter que cette revue systématique est limitée en raison de l’inclusion d’études plus petites et hétérogènes. L’effet de l’ITA est parfaitement illustré par l’étude PAT, dans laquelle les patients sensibilisés aux pollens de graminées ont présenté des rapports de cotes de 2,5 et 2,7 pour la prévention de l’asthme (IC à 95 % : 1,1 à 5,9) lors du suivi à 5 et 10 ans^{46, 48-50}. Dans une autre étude, 812 enfants (de 5 à 12 ans) atteints de rhinoconjonctivite allergique aux pollens de graminées et sans antécédents d’asthme ont été inclus dans l’essai GAP, une étude à répartition aléatoire et double insu contrôlée par placebo comprenant 3 ans de traitement par ITSL aux graminées et 2 ans de suivi. Les résultats ont montré que les symptômes d’asthme et l’utilisation de médicaments contre l’asthme étaient significativement plus faibles chez les sujets traités par ITSL par rapport au groupe placebo (RC de 0,66; p = 0,036), mais qu’il n’y avait pas de changement dans le délai d’apparition d’un diagnostic d’asthme⁵¹. 

Un autre avantage de l’ITA est sa capacité potentielle à inhiber la sensibilisation future et la maladie atopique. Une revue systématique de 2017 a révélé que 10 études sur 18 analysées (1 049 enfants et 10 057 adultes) ont rapporté une réduction de l’apparition de nouvelles sensibilisations aux allergènes lors d’une ITA par rapport à un placebo, mais la faible qualité de preuves et le risque élevé de biais dans ces études posent problème pour tirer des conclusions définitives⁵². Il convient de noter que l’immunothérapie contre les acariens n’a pas permis de démontrer son efficacité dans la prévention de nouvelles sensibilisations⁴⁶.

Tableau 5. Différents allergènes étudiés dans le cadre de l’ITA (ITSL et ITSC) et leur efficacité respective à court terme en fonction des scores des symptômes et des médicaments³⁹.

INNOCUITÉ

Les effets indésirables des ITSL et des ITSC consistent en des réactions locales et systémiques. Dans l’ensemble, l’incidence des réactions systémiques est faible (environ 2 % des patients traités par ITSC et 1 % des patients traités par ITSL), les réactions locales étant beaucoup plus fréquentes (50 % des patients traités par ITSC et 40 à 75 % des patients traités par ITSL)^{5, 53-57}. Les réactions locales liées à l’ITSC consistent généralement en un érythème, une chaleur et une douleur au point d’injection, tandis que les réactions locales liées à l’ITSL consistent le plus souvent en un prurit ou un gonflement de la bouche, de la langue et de la gorge. Une étude canadienne récente a révélé que le taux d’incidence de l’utilisation d’épinéphrine après une ITSC était d’environ 1 pour 1 047 visites d’injection, la quasi-totalité de ces réactions se produisant dans les 30 minutes suivant l’injection⁵⁸. Les réactions systémiques graves sont beaucoup moins fréquentes dans le cas de l’ITSL, certains patients présentant des symptômes évoquant un RGO, notamment une gêne ou une sensation de brûlure abdominale ou des démangeaisons au niveau des oreilles ou du visage. Les exacerbations de l’asthme et l’anaphylaxie sont extrêmement rares⁵. Il est donc recommandé que les patients restent à la clinique pendant 30 minutes après une injection d’ITSC alors que seule la 1^re dose d’ITSL doit être administrée sous surveillance. 

L’asthme du patient doit être bien maîtrisé, le patient ne doit pas faire d’exercice avant ou après l’injection et les patients doivent prendre un antihistaminique avant l’injection. Si des réactions surviennent, en fonction de leur gravité, le clinicien et le patient peuvent décider de poursuivre l’immunothérapie ou de réduire la dose. 

Les avantages et les inconvénients de l’ITSL et l’ITSC sont résumés dans les lignes directrices de l’EAACI (figure 1)⁵. Il est impératif que les médecins généralistes identifient les patients susceptibles de bénéficier d’une ITA et qu’ils les orientent de manière appropriée vers un allergologue. Le questionnaire sur la qualité de vie en cas de rhinoconjonctivite (QVRC) comprend 28 questions réparties en 7 domaines (limitation des activités, problèmes de sommeil, symptômes nasaux, symptômes oculaires, autres symptômes non nasaux/oculaires, problèmes pratiques et fonction émotionnelle). Il peut être utilisé avant le début du traitement d’ITSL ou d’ITSC et à intervalles de 6 à 12 mois pour suivre les progrès des patients. Cette mesure objective des progrès devrait être considérée comme une future norme de soins dans la gestion de l’ITA. Les recherches en cours dans les domaines de l’immunothérapie peptidique, des allergènes recombinants, des médicaments biologiques et des nouveaux adjuvants peuvent mettre en lumière des stratégies futures potentielles qui pourraient être plus sûres ou moins longues⁵⁹.

Figure 1. Les avantages et les inconvénients de l’ITSL et de l’ITSC selon les lignes directrices de l’EAACI.