À propos de l’auteur
Theoharis C. Theoharides MS MPhil MD PhD
Le D<sup>r</sup> Theoharides est professeur de pharmacologie et de médecine interne, et directeur de l’immunopharmacologie moléculaire et de la découverte de médicaments à la faculté de médecine de l’université Tufts, à Boston. Il a obtenu ses diplômes (BA cum laude, MS, MPhil, PhD, MD) à l’université de Yale et a reçu le prix Winternitz en pathologie. Il a suivi une formation en médecine interne au New England Medical Center et a reçu le prix Oliver Smith, qui « reconnaît l’excellence, la compassion et le service ». Il a obtenu un certificat en leadership mondial à la Tufts Fletcher School of Law and Diplomacy et une bourse de recherche à la Harvard Kennedy School of Government. Il a reçu a deux reprises le Distinguished Faculty Recognition Award et à dix reprises l’Excellence in Teaching. Il a également été lauréat de l’Alumni Award for Faculty Excellence. Il a été le premier à démontrer que les mastocytes, connus pour déclencher des réactions allergiques, jouent un rôle primordial dans les troubles neuroinflammatoires. Il a publié 470 articles scientifiques, qui ont reçu plus de 40 000 citations, et figure parmi les 2 % des scientifiques les plus cités au monde. Il s’est vu attribuer 37 brevets et marques de commerce. Il a été intronisé à l’Alpha Omega Alpha National Medical Honor Society, au Rare Diseases Hall of Fame, et à la World Academy of Sciences. Il s’est vu décerner l’Albert Nelson Marquis Lifetime Achievement 2018 et le prix Distinguished Humanitarian.
Le rôle des mastocytes dans lesmaladies atopiques : au-delà de lasécrétion d’histamine
Résumé
Les mastocytes, présents dans tous les tissus, peuvent libérer de nombreux médiateurs en réaction à des déclencheurs allergiques, auto-immuns, environnementaux, neurohormonaux et pathogènes. L’histamine a toujours été considérée comme au centre de la physiopathologie des maladies atopiques, et la principale cible des médicaments dans ce domaine thérapeutique, alors que le rôle et la fonction inhibitrice de la tryptase restent jusqu’ici méconnus. Les mastocytes peuvent aussi libérer, de manière sélective et sans dégranulation, des molécules pro-inflammatoires et prurigènes comme l’IL-6 et l’IL-31. Parmi ces molécules, celle qui suscite beaucoup d’intérêt est le facteur d’activation des plaquettes (PAF). Le PAF est vasoactif et peut provoquer de lui-même des papules œdémateuses et érythémateuses, en plus de stimuler les éosinophiles et les mastocytes au centre de la pathogenèse de l’urticaire chronique idiopathique (UCI) et de la rhinite. Les cytokines produites par les mastocytes et le PAF ont également été mis en cause dans certains processus inflammatoires, y compris celui de la COVID-19. Parmi les antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine de deuxième génération figure la rupatadine, globalement plus efficace, dotée d’une puissante activité anti-PAF, et inhibant également l’activation des mastocytes et des éosinophiles humains. La rupatadine pourrait donc servir de médicament de première intention pour le traitement de l’UCI et de la rhinite, et pourrait aussi être administrée, notamment chez les patients résistant aux antihistaminiques.
Biologie des mastocytes
Les mastocytes1-5 proviennent de cellules souches hématopoïétiques6 qui migrent sous forme de cellules précurseurs dans la circulation, et se multiplient en réaction au facteur des cellules souches (SCF), le ligand du récepteur de surface à activité tyrosine kinase CD117 (C-KIT)7. Les mastocytes se trouvent8-10 dans tous les tissus11 périvasculaires et parviennent à maturité sous l’influence de facteurs micro-environnementaux locaux12, 40 leur conférant différents phénotypes13. Les mastocytes sont présents dans le cerveau14-15, y compris les méninges16-17 et l’éminence médiane de l’hypothalamus16, 18-19, plus précisément dans l’espace périvasculaire,
tout près des neurones20 exprimant la corticolibérine (CRH)16. Les mastocytes cérébraux constituent le plus grand réservoir d’histamine21 participant au neurodéveloppement22. En outre, l’histamine servirait de signal d’alerte cérébral devant la nécessité d’utiliser les facultés d’attention ou de vigilance pour la conduite, par exemple dans des situations d’exploration, d’apprentissage et de motivation23. Les mastocytes cérébraux ont été associés à la consolidation de la mémoire et à la remémoration24-26, ainsi qu’à l’éveil27-28 et à la motivation29-30.
Les mastocytes sont généralement activés par la réticulation des allergènes avec certaines immunoglobulines E (IgE) liées au récepteur au fragment Fc-epsilon-I de haute affinité (FcεRI)31-32. Même si les mastocytes matures résident dans les tissus, ils sondent la lumière des vaisseaux sanguins grâce aux filopodes qu’ils projettent dans les espaces endothéliaux pour se fixer aux IgE de la circulation et déceler les antigènes circulants33. Contrairement aux conclusions des premières recherches sur le sujet, les mastocytes fœtaux peuvent se fixer aux IgE circulantes maternelles et participer aux réactions allergiques postnatales34. Il est surprenant de savoir que la survenue d’événements stressants prénataux augmente les taux d’IgE dans le sang de cordon35.
Les mastocytes sont également activés par des stimuli différents des IgE36-38 et d’autres ligands39, notamment des neuropeptides40 tels que la CRH41, la neurotensine42 , la substance P (SP)43 et la somatostatine44-45 par le biais de récepteurs de haute affinité (tableau 1), ainsi que par de nombreux composés cationiques par le biais du récepteur couplé aux protéines G de faible affinité MRGPRX246. Ce processus est distinct de celui faisant appel aux récepteurs FcεRI et peut entraîner la libération de médiateurs différents. L’activation allergique des mastocytes entraîne la sécrétion du peptide apparenté à la SP, l’hémokinine-1, qui intensifie les réactions allergiques médiées par les IgE en se liant avec une faible affinité au récepteur de la SP (NK1) exprimé sur les mastocytes47. La CRH a activé la libération du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), qui est aussi vasodilatateur, par les mastocytes humains stimulés par les IgE/anti-IgE, ce qui pourrait contribuer à l’œdème et s’est avéré plus intense dans les lésions cutanées dues à l’UCI48. Les mastocytes sont également activés par des agents pathogènes, notamment des champignons49, des toxines50 et des virus51-52, y compris le SRAS-CoV-253-54. Les mastocytes expriment de multiples récepteurs pour divers stimuli (tableau 1)40, 55, y compris des récepteurs d’hormones sexuelles56. En outre, les mastocytes peuvent synthétiser des hormones57, des neuropeptides tels que la CRH58 et le peptide neurotensine (NT)59, qui peut sensibiliser les terminaisons nerveuses sensorielles et médier l’effet du stress. Par ailleurs, les mastocytes de la glande pinéale et de l’hypothalamus pourraient intervenir dans la régulation des rythmes circadiens61-64.
En réaction à une stimulation, les mastocytes sécrètent rapidement par dégranulation de nombreux médiateurs comme l’héparine, l’histamine, la tryptase et le TNF qui sont préformés et mis en réserve dans les granules3. L’histamine est le principal médiateur associé aux mastocytes65-66, mais elle est également libérée par les basophiles67. Il est intéressant de noter que les mastocytes peuvent aussi produire un peptide libérant de l’histamine à partir de l’albumine68, ce qui signifie qu’une fois stimulés, les mastocytes peuvent libérer des enzymes pouvant agir sur l’albumine et produire un peptide pouvant à son tour stimuler davantage les mastocytes. Les mastocytes sécrètent également des médiateurs nouvellement synthétisés, 6 à 24 heures après leur stimulation (réaction de la phase tardive); il s’agit notamment de la prostaglandine D2 (PGD2)69, de cytokines (IL-5, IL-6, IL-31, IL-33 et TNF), de chimiokines (CCL2, CCL5 et CXCL8)4-5, 70 et du facteur d’activation des plaquettes (PAF)71 qui a été mis en cause dans l’inflammation72 et les microthromboses72-73. Le PAF exerce de nombreux effets biologiques puissants sur presque tous les tissus et organes, provoquant une inflammation et des microthromboses72. Le PAF est le plus puissant déclencheur connu de l’agrégation plaquettaire. Il a été découvert en 197274. Sa structure a été mise en lumière en 1979 par Demopoulos et ses collaborateurs comme un lipide d’éther de glycéryle (1-O-alkyl-2-acétyl-sn-glycéro-3-phosphocholine)75. Le PAF est produit par de nombreuses cellules procaryotes et eucaryotes, mais sa durée de vie est si courte qu’il est difficile de mesurer sa concentration dans les liquides biologiques76.
Libération sélective de médiateurs
Les mastocytes peuvent libérer certains médiateurs tels que la sérotonine77, l’IL-678 et le VEGF79 en l’absence de dégranulation, mais plutôt par des changements intragranulaires associés à la libération de médiateurs différents de l’histamine et de la tryptase80. En outre, l’« alarmine » IL-3381-83 stimule les mastocytes par l’activation de son propre récepteur de surface spécifique, ST2, qui augmente significativement la capacité de la SP à stimuler la libération de VEGF43, 84, d’IL-3185, de TNF86 et d’IL-1β87, ainsi que du CCL2 et du CCXL888 et d’autres médiateurs nouvellement synthétisés83. Par ailleurs, l’IL-33 accroît le relargage de l’IL-31 des mastocytes humains stimulés par la SP ou des IgE/anti-IgE85. Les mastocytes peuvent libérer l’IL-33 eux-mêmes89. L’IL-1β produite par les mastocytes ou l’IL-1β libérée sous l’effet de l’histamine par les macrophages90 peut alors stimuler les mastocytes à libérer l’IL-6 de manière sélective sans dégranulation78, 91. Le taux d’IL-6 est élevé en cas de mastocytose diffuse, et corrélé avec la gravité de la maladie92-94; il est également élevé en cas de COVID-1995-96. En fait, l’IL-6 favorise la prolifération des mastocytes97 et est libérée de manière constitutive en présence de la mutation D816V-KIT98. L’IL-6 et d’autres molécules produites par les mastocytes, par exemple, la bradykinine, l’IL-31, la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) et le PAF sont très prurigènes (tableau 2).
Les mastocytes cérébraux étaient considérés comme la « barrière immunitaire du cerveau »14 et les « principaux acteurs du système immuno-endocrinien »99. Le stress occasionné par la contention chez les rongeurs a augmenté la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE)18, 100-101 par l’intermédiaire des mastocytes stimulés par la CRH100, 102-103. Les médiateurs produits par les mastocytes, tels que les cytokines104-105, augmentent la perméabilité de la BHE non seulement à l’égard des petites molécules18, 100, mais aussi des métastases cérébrales d’adénocarcinomes mammaires chez la souris102. Ce processus pourrait s’accentuer avec le stress, y compris le stress psychologique agissant par la stimulation des mastocytes par la CRH100, 102, ce qui augmente la perméabilité vasculaire de la dure-mère106, un effet qui n’a pas été observé chez les souris déficientes en mastocytes107. La stimulation allergique des mastocytes nasaux active l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)41, 108-110 possiblement par la libération d’histamine111, d’IL-6112 et de CRH58 par les mastocytes. La régulation des mastocytes par les neuropeptides et les neurotransmetteurs a récemment fait l’objet d’un article de synthèse40, 113-114.
Le mode et l’étendue de la réactivité des mastocytes dépendent en définitive de l’interaction entre les voies de signalisation activatrices et inhibitrices. La réactivité des mastocytes pourrait être régulée non seulement par des stimuli neuro-immuns, mais aussi par les effets des différents récepteurs sollicités. Par exemple, les mastocytes expriment des récepteurs NK-1 ayant une grande affinité pour la SP86, 115. Par ailleurs, la SP116 et la NT117 ont provoqué l’expression du CRHR-1 dans les mastocytes humains. La sécrétion de médiateurs peut se faire par plusieurs voies de signalisation118-121 et de sécrétion118, 122. Le diagnostic des maladies atopiques repose sur les symptômes cliniques et sur le dosage de plusieurs molécules dans le sang et l’urine (tableau 3). Toutefois, il n’existe pas de marqueurs spécifiques des mastocytes123; l’histamine est dégradée en quelques minutes, tandis que la tryptase reflète le volume mastocytaire plutôt que l’activation des mastocytes. Notons aussi que les mastocytes jouent un rôle à l’état physiologique et à l’état pathologique38, 124, 121-125 en particulier dans l’immunité126-127 et l’inflammation38, 128-129.
Physiopathologie de l’urticaire chronique idiopathique
L’urticaire chronique idiopathique (UCI) est une affection cutanée courante caractérisée par des papules œdémateuses et érythémateuses, mais aussi des démangeaisons intenses, avec ou sans œdème de Quincke130-131, et impose un lourd fardeau de santé à l’échelle mondiale132. Les mastocytes sont une composante indispensable de la pathogenèse de l’UCI133, au même titre que les éosinophiles134.
Le diagnostic de l’UCI est avant tout clinique et, même si certains biomarqueurs sanguins ont été proposés, il n’existe aucun consensus quant à leur spécificité pour l’UCI135-136. Les hausses des taux de D-dimères, de la protéine cationique de l’éosinophile (ECP), de l’IL-6, de la métalloprotéinase-9 matricielle (MMP-9), du PAF, du TNF et de la vitamine D3 sont les marqueurs les plus utiles pour le diagnostic de l’UCI (tableau 4). Les patients atteints d’UCI présentent souvent aussi un dermographisme et un résultat positif au dosage des IgG anti-FcεRI (test d’activation des basophiles) (tableau 4). Des taux sériques moyens d’IgE et d’éosinophiles sanguins élevés, et un résultat positif aux tests de la piqûre épidermique par des aéroallergènes sont corrélés avec la présence d’IgG anti-FcεRI et d’IgG anti-IgE138. Il a récemment été montré que les taux sériques élevés de MMRGPRX2, le récepteur de surface des mastocytes non spécifique, étaient corrélés avec la gravité de la maladie dans les cas d’UCI139. Ces résultats pourraient expliquer pourquoi jusqu’à 30 % des patients atteints d’UCI sont résistants aux antihistaminiques (tableau 4)132, 137.
Les taux élevés de PAF avaient été fortement associés à une anaphylaxie sévère140-141, et ce, plus que l’histamine ou la tryptase142. En outre, un traitement inhibant à la fois le PAF et l’histamine réduit considérablement la gravité de l’anaphylaxie due aux arachides143. Le PAF interviendrait aussi dans les réactions allergiques en général144 et plus précisément dans la rhinite allergique145-146, les réactions cutanées immédiates et tardives147 et l’UCI148.
Pour ce qui est de la rhinite allergique146, le PAF a été mis en cause dans les polypes nasaux et les éosinophilies145; il a aussi été montré qu’il stimule les éosinophiles149-150, notamment la production d’ion de superoxyde151.
Plus particulièrement, le PAF serait plus puissant que l’histamine dans l’augmentation de la résistance des voies nasales152. Le PAF semble faire l’objet d’une association réciproque avec les cytokines. Par exemple, l’IL-6 stimule la production de PAF153-154, et le PAF provoque la production d’IL-6155-157. Il a été rapporté que les taux sanguins de PAF étaient élevés chez les patients réfractaires au traitement antihistaminique148. De plus, les réactions de type papules œdémateuses et érythémateuses provoquées par le PAF sont indépendantes de l’histamine158. Ces résultats indiquent que le PAF joue un rôle majeur dans l’UCI par son effet direct sur la peau, indépendamment de l’histamine, mais aussi sur les mastocytes qu’il active pour qu’ils libèrent d’autres molécules prurigènes.
Le prurit est l’une des principales manifestations de l’UCI159-160. Comme mentionné plus haut, plusieurs molécules produites par les mastocytes jouent un rôle dans le prurit (tableau 2), en particulier l’IL-31161-163 dont la concentration serait élevée en cas d’UCI164. Nous avons montré que les mastocytes humains peuvent libérer l’IL-31 en réaction à des déclencheurs allergiques et non allergiques, en particulier l’IL-3385. Malheureusement, le dosage de l’IL-31 n’est pas encore effectué dans les laboratoires cliniques.
Le prurit d’une manière générale165, mais notamment en cas d’UCI166, s’aggrave avec le stress. Le prurit est médié par des circuits neuro-immuns167, notamment les interactions entre les nerfs périphériques, les mastocytes et les éosinophiles168. Dans ce contexte, il importerait de noter que le PAF stimule l’expression des récepteurs de l’histamine-1 dans les ganglions du trijumeau169, ce qui porte à croire que le PAF pourrait avoir un effet similaire sur les nerfs sensoriels cutanés, lequel augmenterait leur sensibilité à l’histamine.
Rôle des mastocytes et du PAF dans la COVID-19
Chez la plupart des patients, la pathogenèse de la COVID-19 se caractérise par la présence d’une inflammation périvasculaire et de microthrombi195-197 qui pourraient faire intervenir le PAF72-73, 198. Les médiateurs en cause pourraient être libérés par les mastocytes73, 90, 189-190, 194, 203-204. Une dégranulation mastocytaire associée à un œdème interstitiel et à une immunothrombose a été rapportée dans les cloisons alvéolaires de patients décédés des suites de la COVID-1954. En fait, les taux sériques de chymase produite par les mastocytes se sont avérés élevés chez les patients atteints de COVID-19199-200, tout comme ceux des médiateurs liés aux éosinophiles200. Une autre étude a fait état d’un nombre accru d’éosinophiles dans le sang de patients atteints de COVID-19201. Fait intéressant, de nombreux patients atteints de COVID-19 présentent également de l’urticaire73, 90, 189-190, 194, 202-204. De nombreux patients (de 30 à 50 %) infectés par le SRAS-CoV-2 présentent un syndrome post-COVID-19 quelques mois après l’infection initiale170-174, lequel est connu sous le nom de COVID-19 de longue durée, ou « COVID long » en France171, 175-177. La COVID-19 de longue durée est notamment associée à une fatigue persistante178 et à un dysfonctionnement cognitif appelé brouillard cérébral171, 176-177, 179-185. Les symptômes ressentis par les patients atteints de COVID, en particulier le dysfonctionnement cognitif186-188, sont analogues189-190 à ceux des patients atteints du syndrome d’activation mastocytaire (SAM)191-192. En cas de SAM, les mastocytes peuvent être stimulés par des déclencheurs environnementaux et stressants11 ou des virus52, y compris le
SRAS-CoV-253, 193-194.
Démarches thérapeutiques
Il n’existe toujours pas d’inhibiteurs des mastocytes efficaces sur le plan clinique205-206. Un certain nombre d’inhibiteurs du récepteur à activité tyrosine kinase c-kit, bloquant la prolifération des mastocytes, ont été mis au point207-208, mais la plupart d’entre eux n’inhibent pas l’activation des mastocytes209. Le cromoglycate disodique (Cromolyn), considéré comme un « stabilisateur de mastocytes », était initialement connu pour ses propriétés inhibitrices de la libération d’histamine par les mastocytes péritonéaux de rat210. Toutefois, Cromolyn n’inhibe pas efficacement les mastocytes murins211 et les mastocytes humains212-214. Le kétotifène, un antagoniste des récepteurs H1 de l’histamine de première génération très sédatif, était considéré comme un inhibiteur des mastocytes, mais les seules données probantes en ce sens proviennent des quelques études menées sur des mastocytes conjonctivaux. Les traitements explorés ciblent de nouveaux récepteurs de l’histamine212 tels que le récepteur inhibiteur reconnu Siglec-8137, 213-214.
La nécessité d’éviter les déclencheurs potentiels est évidente (tableau 5). Il pourrait être utile d’ajouter la principale enzyme métabolisant l’histamine, la diamine-oxydase215, avec de la vitamine D3216, dont la modulation des réponses immunitaires217 et la suppression de la production du VEGF par les mastocytes dans le contexte de l’UCI ont été démontrées.
Le traitement initial consiste à utiliser des antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine de deuxième génération non sédatifs, et ce, jusqu’à 4 fois les doses recommandées, selon la tolérance (tableau 5)130, 218-221. Parmi ces antagonistes, la rupatadine a été spécialement mise au point pour sa puissante activité anti-PAF222. La puissance relative de la rupatadine quant à l’inhibition des récepteurs H1 de l’histamine (mesurée par la contraction de l’iléon de cobaye provoquée par l’histamine) s’est avérée environ 24 fois supérieure à celle de la cétirizine et 75 fois supérieure à celle de la loratadine223. La rupatadine à 40 mg/jour est bien tolérée et inhibe les réactions érythémateuses provoquées par l’histamine et le PAF, ainsi que l’agrégation plaquettaire ex vivo chez des témoins de sexe masculin224. La rupatadine à 20 mg/jour s’est avérée la plus efficace dans le traitement de l’UCI (71,6 %) comparativement aux autres antihistaminiques non sédatifs utilisés contre l’urticaire chronique comme la bilastine à 80 mg/jour (60 %), la desloratadine à 20 mg/jour (50 %), la fexofénadine à 240 mg 2 f.p.j. (56 %) et la lévocétirizine à 20 mg/jour (21,7 %)225. Dans une méta-analyse en réseau comparant l’efficacité des antihistaminiques de deuxième génération dans le traitement de l’UCI, la rupatadine s’est avérée supérieure aux autres antihistaminiques, y compris la bilastine, pour ce qui était de la variation par rapport au départ des scores du prurit et des papules œdémateuses226.
Signalons que la rupatadine a également inhibé la libération d’histamine et de TNF par les mastocytes humains en réponse au PAF36, et la libération d’histamine et d’IL-6 par les mastocytes humains activés par divers déclencheurs227. Dans une autre étude visant à comparer la rupatadine avec la desloratadine et la lévocétirizine, la rupatadine s’est avérée supérieure quant à l’inhibition de la libération d’histamine due au PAF par les mastocytes humains228.
Comme on l’a vu plus haut, de nombreux patients atteints d’UCI ne répondent pas aux antihistaminiques (tableau 4). Chez ces patients, l’omalizumab (un anticorps anti-IgE) peut être une option thérapeutique valide229.
Conclusion
Les mastocytes ont des fonctions physiologiques utiles231, et jouent un rôle central dans les maladies atopiques11, notamment les allergies38 et les réactions anaphylactiques2-4, 11, 231, ainsi que dans l’inflammation2, 128, 230, 232-233. Étant donné les multiples voies intervenant dans l’UCI, les puissantes propriétés anti-PAF, anti-éosinophiles et inhibitrices des mastocytes de la rupatadine en font un excellent médicament de première intention pour cette affection incapacitante.
Références :
1. Csaba G. Mast cell, the peculiar member of the immune system: A homeostatic aspect. Acta Microbiol Immunol Hung 2015; 62(3):207-231.
2. Theoharides TC, Kalogeromitros D. The critical role of mast cells in allergy and inflammation. Ann N Y Acad Sci 2006;
1088:78-99.
3. Wernersson S, Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol 2014; 14(7):478-494.
4. Castells M. Mast cell mediators in allergic inflammation and mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26(3):465-485.
5. Mukai K, Tsai M, Saito H, Galli SJ. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors. Immunol Rev 2018; 282(1):121-150.
6. Chen CC, Grimbaldeston MA, Tsai M, Weissman IL, Galli SJ. Identification of mast cell progenitors in adult mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102(32):11408-11413.
7. Gurish MF, Austen KF. Developmental origin and functional specialization of mast cell subsets 1. Immunity 2012; 37(1):25-33.
8. Rodewald HR, Dessing M, Dvorak AM, Galli SJ. Identification of a committed precursor for the mast cell lineage. Science 1996; 271:818-822.
9. Kitamura Y, Ito A. Mast cell-committed progenitors. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102(32):11129-11130.
10. Schmetzer O, Valentin P, Church MK, Maurer M, Siebenhaar F. Murine and human mast cell progenitors. Eur J Pharmacol 2016; 778:2-10.
11. Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders. N Engl J Med 2015; 373(2):163-172.
12. Galli SJ, Borregaard N, Wynn TA. Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: macrophages, mast cells and neutrophils. Nat Immunol 2011; 12(11):1035-1044.
13. Theoharides TC. Skin Mast Cells: Are We Missing the Forest for the Trees? Exp Dermatol 2016; 25(6):422-423.
14. Theoharides TC. Mast cells: the immune gate to the brain. Life Sci 1990; 46:607-617.
15. Traina G. Mast cells in the brain – Old cells, new target. J Integr Neurosci 2017; 16(s1):S69-S83.
16. Rozniecki JJ, Dimitriadou V, Lambracht-Hall M, Pang X, Theoharides TC. Morphological and functional demonstration of rat dura mast cell-neuron interactions in vitro and in vivo. Brain Res 1999; 849:1-15.
17. Polyzoidis S, Koletsa T, Panagiotidou S, Ashkan K, Theoharides TC. Mast cells in meningiomas and brain inflammation.
J Neuroinflammation 2015; 12(1):170.
18. Theoharides TC, Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front Biosci 2007;
12:1615-1628.
19. Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration. Annu Rev Immunol 2017; 35:441-468.
20. Paus R, Theoharides TC, Arck PC. Neuroimmunoendocrine circuitry of the ‘brain-skin connection’. Trends Immunol 2006; 27(1):32-39.
21. Panula P. Histamine receptors, agonists, and antagonists in health and disease. Handb Clin Neurol 2021; 180:377-387.
22. Carthy E, Ellender T. Histamine, Neuroinflammation and Neurodevelopment: A Review. Front Neurosci 2021; 15:680214.
23. Mochizuki T. Histamine as an Alert Signal in the Brain. Curr Top Behav Neurosci 2021.
24. Provensi G, Costa A, Izquierdo I, Blandina P, Passani MB. Brain histamine modulates recognition memory: possible implications in major cognitive disorders. Br J Pharmacol 2020; 177(3):539-556.
25. Passani MB, Benetti F, Blandina P, Furini CRG, de Carvalho MJ, Izquierdo I. Histamine regulates memory consolidation. Neurobiol Learn Mem 2017; 145:1-6.
26. Burgess CR. Histamine and orexin in the control of arousal, locomotion, and motivation. J Neurosci 2010; 30(8):2810-2811.
27. Sadek B, Saad A, Sadeq A, Jalal F, Stark H. Histamine H3 receptor as a potential target for cognitive symptoms in neuropsychiatric diseases. Behav Brain Res 2016; 312:415-430.
28. Schlicker E, Kathmann M. Role of the Histamine H3 Receptor in the Central Nervous System. Handb Exp Pharmacol 2017;
241:277-299.
29. Torrealba F, Riveros ME, Contreras M, Valdes JL. Histamine and motivation. Front Syst Neurosci 2012; 6:51.
30. Nomura H, Shimizume R, Ikegaya Y. Histamine: A Key Neuromodulator of Memory Consolidation and Retrieval. Curr Top Behav Neurosci 2021.
31. Rivera J, Fierro NA, Olivera A, Suzuki R. New insights on mast cell activation via the high affinity receptor for IgE. Adv Immunol 2008; 98:85-120.
32. Rivera J, Gilfillan AM. Molecular regulation of mast cell activation. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(6):1214-1225.
33. Cheng LE, Hartmann K, Roers A, Krummel MF, Locksley RM. Perivascular mast cells dynamically probe cutaneous blood vessels to capture immunoglobulin E. Immunity 2013; 38(1):166-175.
34. Msallam R, Balla J, Rathore APS et al. Fetal mast cells mediate postnatal allergic responses dependent on maternal IgE. Science 2020; 370(6519):941-950.
35. Peters JL, Cohen S, Staudenmayer J, Hosen J, Platts-Mills TA, Wright RJ. Prenatal negative life events increases cord blood IgE: interactions with dust mite allergen and maternal atopy. Allergy 2012; 67(4):545-551.
36. Theoharides TC. Danger Signals and Inflammation. Clin Ther 2016; 38(5):996-999.
37. Redegeld FA, Yu Y, Kumari S, Charles N, Blank U. Non-IgE mediated mast cell activation. Immunol Rev 2018; 282(1):87-113.
38. Olivera A, Beaven MA, Metcalfe DD. Mast cells signal their importance in health and disease. J Allergy Clin Immunol 2018; 142(2):381-393.
39. Migalovich-Sheikhet H, Friedman S, Mankuta D, Levi-Schaffer F. Novel identified receptors on mast cells. Front Immunol 2012; 3:238.
40. Theoharides TC. Neuroendocrinology of mast cells: Challenges and controversies. Exp Dermatol 2017; 26(9):751-759.
41. Theoharides TC, Donelan JM, Papadopoulou N, Cao J, Kempuraj D, Conti P. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol Sci 2004; 25(11):563-568.
42. Donelan J, Boucher W, Papadopoulou N, Lytinas M, Papaliodis D, Theoharides TC. Corticotropin-releasing hormone induces skin vascular permeability through a neurotensin-dependent process. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:7759-7764.
43. Theoharides TC, Zhang B, Kempuraj D et al. IL-33 augments substance P-induced VEGF secretion from human mast cells and is increased in psoriatic skin. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(9):4448-4453.
44. Theoharides TC, Betchaku T, Douglas WW. Somatostatin-induced histamine secretion in mast cells; a comparison with known mast cell secretagogues. J Biol Chem 1990.
45. Theoharides TC, Douglas WW. Mast cell histamine secretion in response to somatostatin analogues and other peptides. J Biol Chem 1990.
46. McNeil BD, Pundir P, Meeker S et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature 2015; 519(7542):237-241.
47. Sumpter TL, Ho CH, Pleet AR et al. Autocrine hemokinin-1 functions as an endogenous adjuvant for IgE-mediated mast cell inflammatory responses. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(4):1019-1030.
48. Kay AB, Ying S, Ardelean E et al. Calcitonin gene-related peptide and vascular endothelial growth factor are expressed in lesional but not uninvolved skin in chronic spontaneous urticaria. Clin Exp Allergy 2014; 44(8):1053-1060.
49. Saluja R, Metz M, Maurer M. Role and relevance of mast cells in fungal infections. Front Immunol 2012; 3:146.
50. Ratnaseelan AM, Tsilioni I, Theoharides TC. Effects of Mycotoxins on Neuropsychiatric Symptoms and Immune Processes. Clin Ther 2018; 40(6):903-917.
51. Abraham SN, St John AL. Mast cell-orchestrated immunity to pathogens. Nat Rev Immunol 2010; 10(6):440-452.
52. Marshall JS, Portales-Cervantes L, Leong E. Mast Cell Responses to Viruses and Pathogen Products. Int J Mol Sci 2019; 20(17):4241.
53. Theoharides TC. Potential Association of Mast Cells with COVID-19. Ann Allergy Asthma Immunol 2020; 126(3):217-218.
54. Motta Junior JDS, Miggiolaro AFRD, Nagashima S et al. Mast Cells in Alveolar Septa of COVID-19 Patients: A Pathogenic Pathway That May Link Interstitial Edema to Immunothrombosis. Front Immunol 2020; 11:574862.
55. Theoharides TC, Stewart JM. Genitourinary mast cells and survival. Transl Androl Urol 2015; 4(5):579-586.
56. Pang X, Cotreau-Bibbo MM, Sant GR, Theoharides TC. Bladder mast cell expression of high affinity estrogen receptors in patients with interstitial cystitis. Br J Urol 1995;
75:154-161.
57. Csaba G, Kovacs P. Hormones in the nucleus of mast cells: confocal microscopic immunocytochemical observations. Horm Metab Res 2009; 41(8):621-625.
58. Kempuraj D, Papadopoulou NG, Lytinas M et al. Corticotropin-releasing hormone and its structurally related urocortin are synthesized and secreted by human mast cells. Endocrinology 2004; 145:43-48.
59. Grounds MD, Radley HG, Gebski BL, Bogoyevitch MA, Shavlakadze T. Implications of cross-talk between tumour necrosis factor and insulin-like growth factor-1 signalling in skeletal muscle. Clin Exp Pharmacol Physiol 2008; 35(7):846-851.
60. Baumann A, Gonnenwein S, Bischoff SC et al. The circadian clock is functional in eosinophils and mast cells. Immunology 2013; 140(4):465-474.
61. Wang X, Reece SP, Van Scott MR, Brown JM. A circadian clock in murine bone marrow-derived mast cells modulates IgE-dependent activation in vitro. Brain Behav Immun 2011; 25(1):127-134.
62. Christ P, Sowa AS, Froy O, Lorentz A. The Circadian Clock Drives Mast Cell Functions in Allergic Reactions. Front Immunol 2018; 9:1526.
63. Pham L, Baiocchi L, Kennedy L et al. The interplay between mast cells, pineal gland, and circadian rhythm: Links between histamine, melatonin, and inflammatory mediators. J Pineal Res 2021; 70(2):e12699.
64. Csaba G. Regulation of mast cell formation. Studia Biolog Acad Scient Hung 1972; 11:7-148.
65. Uvnas B. Histamine storage and release. Fed Proc 1974; 33:2172-2176.
66. Borriello F, Iannone R, Marone G. Histamine Release from Mast Cells and Basophils. Handb Exp Pharmacol 2017; 241:121-139.
67. Cochrane DE, Carraway RE, Feldberg RS, Boucher W, Gelfand JM. Stimulated rat mast cells generate histamine-releasing peptide from albumin. Peptides 1993; 14:117-123.
68. Boyce JA. Mast cells and eicosanoid mediators: a system of reciprocal paracrine and autocrine regulation. Immunol Rev 2007; 217:168-185.
69. Varvara G, Tettamanti L, Gallenga CE et al. Stimulated mast cells release inflammatory cytokines: potential suppression and therapeutical aspects. J Biol Regul Homeost Agents 2018; 32(6):1355-1360.
70. Alevizos M, Karagkouni A, Vasiadi M et al. Rupatadine inhibits inflammatory mediator release from human LAD2 cultured mast cells stimulated by PAF . Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111(6):524-527.
71. Demopoulos C, Antonopoulou S, Theoharides TC. COVID-19, microthromboses, inflammation, and platelet activating factor. Biofactors 2020; 46(6):927-933.
72. Theoharides TC, Antonopoulou S, Demopoulos CA. Coronavirus 2019, Microthromboses, and Platelet Activating Factor. Clin Ther 2020; 42(10):1850-1852.
73. Ashraf MA, Nookala V. Biochemistry of Platelet Activating Factor. 2021.
74. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ. Platelet-activating factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical mediators). J Biol Chem 1979; 254(19):9355-9358.
75. Demopoulos CA, Andrikopoulos NK, Antonopoulou S. A simple and precise method for the routine determination of platelet-activating factor in blood and urine. Lipids 1994; 29(4):305-309.
76. Theoharides TC, Bondy PK, Tsakalos ND, Askenase PW. Differential release of serotonin and histamine from mast cells. Nature 1982; 297:229-231.
77. Kandere-Grzybowska K, Letourneau R, Kempuraj D et al. IL-1 induces vesicular secretion of IL-6 without degranulation from human mast cells. J Immunol 2003; 171(9):4830-4836.
78. Cao J, Papadopoulou N, Kempuraj D et al. Human mast cells express corticotropin-releasing hormone (CRH) receptors and CRH leads to selective secretion of vascular endothelial growth factor. J Immunol 2005;
174(12):7665-7675.
79. Theoharides TC, Kempuraj D, Tagen M, Conti P, Kalogeromitros D. Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammation. Immunol Rev 2007; 217:65-78.
80. Enoksson M, Lyberg K, Moller-Westerberg C, Fallon PG, Nilsson G, Lunderius-Andersson C. Mast cells as sensors of cell injury through IL-33 recognition. J Immunol 2011;
186(4):2523-2528.
81. Saluja R, Khan M, Church MK, Maurer M. The role of IL-33 and mast cells in allergy and inflammation. Clin Transl Allergy 2015; 5:33.
82. Theoharides TC, Leeman SE. Effect of IL-33 on de novo synthesized mediators from human mast cells. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:451.
83. Cristinziano L, Poto R, Criscuolo G et al. IL-33 and Superantigenic Activation of Human Lung Mast Cells Induce the Release of Angiogenic and Lymphangiogenic Factors. Cells 2021; 10(1).
84. Petra AI, Tsilioni I, Taracanova A, Katsarou-Katsari A, Theoharides TC. Interleukin 33 and interleukin 4 regulate interleukin 31 gene expression and secretion from human laboratory of allergic diseases 2 mast cells stimulated by substance P and/or immunoglobulin E. Allergy Asthma Proc 2018; 39(2):153-160.
85. Taracanova A, Alevizos M, Karagkouni A et al. SP and IL-33 together markedly enhance TNF synthesis and secretion from human mast cells mediated by the interaction of their receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114(20):E4002-E4009.
86. Taracanova A, Tsilioni I, Conti P, Norwitz ER, Leeman SE, Theoharides TC. Substance P and IL-33 administered together stimulate a marked secretion of IL-1beta from human mast cells, inhibited by methoxyluteolin. Proc Natl Acad Sci U S A 2018; 115(40):E9381-E9390.
87. Bawazeer MA, Theoharides TC. IL-33 stimulates human mast cell release of CCL5 and CCL2 via MAPK and NF-kappaB, inhibited by methoxyluteolin. Eur J Pharmacol 2019; 865:172760.
88. Brown MA. Studies of Mast Cells: Adventures in Serendipity. Front Immunol 2018; 9:520.
89. Conti P, Caraffa A, Tete G et al. Mast cells activated by SARS-CoV-2 release histamine which increases IL-1 levels causing cytokine storm and inflammatory reaction in COVID-19. J Biol Regul Homeost Agents 2020;
34(5):1629-1632.
90. Gagari E, Tsai M, Lantz CS, Fox LG, Galli SJ. Differential release of mast cell interleukin-6 via c-kit. Blood 1997; 89:2654-2663.
91. Theoharides TC, Boucher W, Spear K. Serum interleukin-6 reflects disease severity and osteoporosis in mastocytosis patients. Int Arch Allergy Immunol 2002; 128:344-350.
92. Brockow K, Akin C, Huber M, Metcalfe DD. IL-6 levels predict disease variant and extent of organ involvement in patients with mastocytosis. Clin Immunol 2005;
115(2):216-223.
93. Mayado A, Teodosio C, Garcia-Montero AC et al. Increased IL6 plasma levels in indolent systemic mastocytosis patients are associated with high risk of disease progression. Leukemia 2015; 30(1):124-130.
94. Herold T, Jurinovic V, Arnreich C et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020; 146(1):128-136.
95. Copaescu A, Smibert O, Gibson A, Phillips EJ, Trubiano JA. The role of IL-6 and other mediators in the cytokine storm associated with SARS-CoV-2 infection. J Allergy Clin Immunol 2020; 146(3):518-534.
96. Kaur D, Gomez E, Doe C et al. IL-33 drives airway hyper-responsiveness through IL-13-mediated mast cell: airway smooth muscle crosstalk. Allergy 2015; 70(5):556-567.
97. Tobio A, Bandara G, Morris DA et al. Oncogenic D816V-KIT signaling in mast cells causes persistent IL-6 production. Haematologica 2020; 105(1):124-135.
98. Theoharides TC. Mast cell: a neuroimmunoendocrine master player. Int J Tissue React 1996; 18(1):1-21.
99. Esposito P, Chandler N, Kandere-Grzybowska K et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303:1061-1066.
100. Fiorentino M, Sapone A, Senger S et al. Blood-brain barrier and intestinal epithelial barrier alterations in autism spectrum disorders. Mol Autism 2016; 7:49.
101. Rozniecki JJ, Sahagian GG, Kempuraj D et al. Brain metastases of mouse mammary adenocarcinoma is increased by acute stress. Brain Res 2010; 1366:204-210.
102. Theoharides TC, Rozniecki JJ, Sahagian G et al. Impact of stress and mast cells on brain metastases. J Neuroimmunol 2008;
205(1-2):1-7.
103. Abbott NJ. Inflammatory mediators and modulation of blood-brain barrier permeability. Cell Mol Neurobiol 2000; 20:131-147.
104. Pan W, Stone KP, Hsuchou H, Manda VK, Zhang Y, Kastin AJ. Cytokine signaling modulates blood-brain barrier function. Curr Pharm Des 2011; 17(33):3729-3740.
105. Theoharides TC. Effect of psychological stress on mast cells. Annals Allergy, Asthma, Immunology 125[4], 388-392. 8-10-2020.
Ref Type: Generic
106. Kandere-Grzybowska K, Gheorghe D, Priller J et al. Stress-induced dura vascular permeability does not develop in mast cell-deficient and neurokinin-1 receptor knockout mice 1. Brain Res 2003; 980(2):213-220.
107. Matsumoto I, Inoue Y, Shimada T, Aikawa T. Brain mast cells act as an immune gate to the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in dogs. J Exp Med 2001; 194:71-78.
108. Bugajski AJ, Chlap Z, Gadek-Michalska A, Borycz J, Bugajski J. Degranulation and decrease in histamine levels of thalamic mast cells coincides with corticosterone secretion induced by compound 48/80. Inflamm Res 1995; 44 Suppl 1:S50-S51.
109. Kalogeromitros D, Syrigou EI, Makris M et al. Nasal provocation of patients with allergic rhinitis and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Annals Allergy, Asthma, Immunology 2007; 98:269-273.
110. Scaccianoce S, Lombardo K, Nicolai R, Affricano D, Angelucci L. Studies on the involvement of histamine in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation induced by nerve growth factor. Life Sci 2000;
67:3143-3152.
111. Mastorakos G, Chrousos GP, Weber JS. Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans.
J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1690-1694.
112. Theoharides TC, Tsilioni I, Bawazeer M. Mast Cells, Neuroinflammation and Pain in Fibromyalgia Syndrome. Front Cell Neurosci 2019; 13:353.
113. Xu H, Shi X, Li X et al. Neurotransmitter and neuropeptide regulation of mast cell function: a systematic review. J Neuroinflammation 2020; 17(1):356.
114. Okada T, Hirayama Y, Kishi S, Miyayasu K, Hiroi J, Fujii T. Functional neurokinin NK-1 receptor expression in rat peritoneal mast cells. Inflamm Res 1999; 48:274-279.
115. Asadi S, Alysandratos KD, Angelidou A et al. Substance P (SP) induces expression of functional corticotropin-releasing hormone receptor-1 (CRHR-1) in human mast cells. J Invest Dermatol 2012; 132(2):324-329.
116. Alysandratos KD, Asadi S, Angelidou A et al. Neurotensin and CRH interactions augment human mast cell activation. PloS One 2012; 7(11):e48934.
117. Xu H, Bin NR, Sugita S. Diverse exocytic pathways for mast cell mediators. Biochem Soc Trans 2018; 46(2):235-247.
118. Gilfillan AM, Tkaczyk C. Integrated signalling pathways for mast-cell activation. Nat Rev Immunol 2006; 6(3):218-230.
119. Gaudenzio N, Sibilano R, Marichal T et al. Different activation signals induce distinct mast cell degranulation strategies. J Clin Invest 2016; 126(10):3981-3998.
120. Sibilano R, Frossi B, Pucillo CE. Mast cell activation: a complex interplay of positive and negative signaling pathways. Eur J Immunol 2014; 44(9):2558-2566.
121. Crivellato E, Nico B, Gallo VP, Ribatti D. Cell secretion mediated by granule-associated vesicle transport: a glimpse at evolution. Anat Rec (Hoboken ) 2010; 293(7):1115-1124.
122. Ogulur I, Pat Y, Ardicli O et al. Advances and highlights in biomarkers of allergic diseases. Allergy 2021.
123. Siebenhaar F, Redegeld FA, Bischoff SC, Gibbs BF, Maurer M. Mast Cells as Drivers of Disease and Therapeutic Targets. Trends Immunol 2018; 39(2):151-162.
124. Gallenga CE, Pandolfi F, Caraffa A et al. Interleukin-1 family cytokines and mast cells: activation and inhibition. J Biol Regul Homeost Agents 2019; 33(1):1-6.
125. Marone G, Galli SJ, Kitamura Y. Probing the roles of mast cells and basophils in natural and acquired immunity, physiology and disease. Trends Immunol 2002; 23:425-427.
126. Galli SJ, Grimbaldeston M, Tsai M. Immunomodulatory mast cells: negative, as well as positive, regulators of immunity. Nat Rev Immunol 2008; 8(6):478-486.
127. Hakim-Rad K, Metz M, Maurer M. Mast cells: makers and breakers of allergic inflammation. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9(5):427-430.
128. Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta 2012; 1822(1):21-33.
129. He L, Yi W, Huang X, Long H, Lu Q. Chronic Urticaria: Advances in Understanding of the Disease and Clinical Management. Clin Rev Allergy Immunol 2021.
130. Saini S, Shams M, Bernstein JA, Maurer M. Urticaria and Angioedema Across the Ages. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;
8(6):1866-1874.
131. Goncalo M, Gimenez-Arnau A, Al-Ahmad M et al. The global burden of chronic urticaria for the patient and society. Br J Dermatol 2021; 184(2):226-236.
132. Church MK, Kolkhir P, Metz M, Maurer M. The role and relevance of mast cells in urticaria. Immunol Rev 2018; 282(1):232-247.
133. Altrichter S, Frischbutter S, Fok JS et al. The role of eosinophils in chronic spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol 2020; 145(6):1510-1516.
134. Kolkhir P, Andre F, Church MK, Maurer M, Metz M. Potential blood biomarkers in chronic spontaneous urticaria. Clin Exp Allergy 2017; 47(1):19-36.
135. Deza G, Ricketti PA, Gimenez-Arnau AM, Casale TB. Emerging Biomarkers and Therapeutic Pipelines for Chronic Spontaneous Urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6(4):1108-1117.
136. Wong MM, Keith PK. Presence of positive skin prick tests to inhalant allergens and markers of T2 inflammation in subjects with chronic spontaneous urticaria (CSU): a systematic literature review. Allergy Asthma Clin Immunol 2020; 16:72.
137. Cao TBT, Cha HY, Yang EM, Ye YM. Elevated MRGPRX2 Levels Related to Disease Severity in Patients With Chronic Spontaneous Urticaria. Allergy Asthma Immunol Res 2021; 13(3):498-506.
138. Kolkhir P, Elieh-Ali-Komi D, Metz M, Siebenhaar F, Maurer M. Understanding human mast cells: lesson from therapies for allergic and non-allergic diseases. Nat Rev Immunol 2021.
139. Vadas P, Gold M, Perelman B et al. Platelet-activating factor, PAF acetylhydrolase, and severe anaphylaxis. N Engl J Med 2008; 358(1):28-35.
140. Gill P, Jindal NL, Jagdis A, Vadas P. Platelets in the immune response: Revisiting platelet-activating factor in anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(6):1424-1432.
141. Vadas P, Perelman B, Liss G. Platelet-activating factor, histamine, and tryptase levels in human anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(1):144-149.
142. Arias K, Baig M, Colangelo M et al. Concurrent blockade of platelet-activating factor and histamine prevents life-threatening peanut-induced anaphylactic reactions. J Allergy Clin Immunol 2009; 124(2):307-14, 314.
143. Palgan K, Bartuzi Z. Platelet activating factor in allergies. Int J Immunopathol Pharmacol 2015; 28(4):584-589.
144. Furukawa M, Ogura M, Tsutsumi T, Tsuji H, Yamashita T. Presence of platelet-activating factor in nasal polyps and eosinophils. Acta Otolaryngol 2002; 122(8):872-876.
145. Munoz-Cano RM, Casas-Saucedo R, Valero SA, Bobolea I, Ribo P, Mullol J. Platelet-Activating Factor (PAF) in Allergic Rhinitis: Clinical and Therapeutic Implications. J Clin Med 2019; 8(9).
146. Rihoux JP, Fadel R, Juhlin L. Platelet-activating factor-induced immediate and late cutaneous reactions. Int Arch Allergy Appl Immunol 1991; 94(1-4):299-300.
147. Ulambayar B, Yang EM, Cha HY, Shin YS, Park HS, Ye YM. Increased platelet activating factor levels in chronic spontaneous urticaria predicts refractoriness to antihistamine treatment: an observational study. Clin Transl Allergy 2019; 9:33.
148. Tedeschi A, Palumbo G, Milazzo N, Miadonna A. Nasal neutrophilia and eosinophilia induced by challenge with platelet activating factor. J Allergy Clin Immunol 1994; 93(2):526-533.
149. Kato M, Kita H, Tachibana A, Hayashi Y, Tsuchida Y, Kimura H. Dual signaling and effector pathways mediate human eosinophil activation by platelet-activating factor. Int Arch Allergy Immunol 2004; 134 Suppl 1:37-43.
150. Zoratti EM, Sedgwick JB, Vrtis RR, Busse WW. The effect of platelet-activating factor on the generation of superoxide anion in human eosinophils and neutrophils. J Allergy Clin Immunol 1991; 88(5):749-758.
151. Austin CE, Foreman JC. The effect of platelet-activating factor on the responsiveness of the human nasal airway. Br J Pharmacol 1993; 110(1):113-118.
152. Gutierrez S, Palacios I, Egido J et al. IL-1 beta and IL-6 stimulate the production of platelet-activating factor (PAF) by cultured rabbit synovial cells. Clin Exp Immunol 1995; 99(3):364-368.
153. Biffl WL, Moore EE, Moore FA, Barnett CC, Jr., Silliman CC, Peterson VM. Interleukin-6 stimulates neutrophil production of platelet-activating factor. J Leukoc Biol 1996;
59(4):569-574.
154. Thivierge M, Rola-Pleszczynski M. Platelet-activating factor enhances interleukin-6 production by alveolar macrophages. J Allergy Clin Immunol 1992; 90(5):796-802.
155. Keglowich L, Baraket M, Tamm M, Borger P. Hypoxia exerts dualistic effects on inflammatory and proliferative responses of healthy and asthmatic primary human bronchial smooth muscle cells. PLoS ONE 2014; 9(2):e89875.
156. Hamel-Cote G, Lapointe F, Veronneau S, Mayhue M, Rola-Pleszczynski M, Stankova J. Regulation of platelet-activating factor-mediated interleukin-6 promoter activation by the 48 kDa but not the 45 kDa isoform of protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2. Cell Biosci 2019; 9:51.
157. Krause K, Gimenez-Arnau A, Martinez-Escala E et al. Platelet-activating factor (PAF) induces wheal and flare skin reactions independent of mast cell degranulation. Allergy 2013; 68(2):256-258.
158. Saini SS, Kaplan AP. Chronic Spontaneous Urticaria: The Devil’s Itch. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6(4):1097-1106.
159. Kim HJ. Pruritus in autoimmune connective tissue diseases. Ann Transl Med 2021; 9(5):441.
160. Gibbs BF, Patsinakidis N, Raap U. Role of the Pruritic Cytokine IL-31 in Autoimmune Skin Diseases. Front Immunol 2019; 10:1383.
161. Datsi A, Steinhoff M, Ahmad F, Alam M, Buddenkotte J. Interleukin-31: The “itchy” cytokine in inflammation and therapy. Allergy 2021; 76(10):2982-2997.
162. Murdaca G, Greco M, Tonacci A et al. IL-33/IL-31 Axis in Immune-Mediated and Allergic Diseases. Int J Mol Sci 2019; 20(23).
163. Chaowattanapanit S, Choonhakarn C, Salao K et al. Increased serum IL-31 levels in chronic spontaneous urticaria and psoriasis with pruritic symptoms. Heliyon 2020; 6(12):e05621.
164. Golpanian RS, Kim HS, Yosipovitch G. Effects of Stress on Itch. Clin Ther 2020; 42(5):745-756.
165. Huang Y, Xiao Y, Jing D et al. Association of Chronic Spontaneous Urticaria With Anxiety and Depression in Adolescents: A Mediation Analysis. Front Psychiatry 2021; 12:655802.
166. Ayasse MT, Buddenkotte J, Alam M, Steinhoff M. Role of neuroimmune circuits and pruritus in psoriasis. Exp Dermatol 2020; 29(4):414-426.
167. Nakashima C, Ishida Y, Kitoh A, Otsuka A, Kabashima K. Interaction of peripheral nerves and mast cells, eosinophils, and basophils in the development of pruritus. Exp Dermatol 2019; 28(12):1405-1411.
168. Nakasaki T, Masuyama K, Fukui H et al. Effects of PAF on histamine H1 receptor mRNA expression in rat trigeminal ganglia. Prostaglandins Other Lipid Mediat 1999; 58(1):29-41.
169. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19.
N Engl J Med 2020; 383(2):120-128.
170. Calabretta E, Moraleda JM, Iacobelli M et al. COVID-19-induced endotheliitis: emerging evidence and possible therapeutic strategies. Br J Haematol 2021; 193(1):43-51.
171. Wang J, Doran J. The Many Faces of Cytokine Release Syndrome-Related Coagulopathy. Clin Hematol Int 2021; 3(1):3-12.
172. Klein M, Dao V, Khan F. A Review of Platelet-Activating Factor As a Potential Contributor to Morbidity and Mortality Associated with Severe COVID-19. Clin Appl Thromb Hemost 2021; 27:10760296211051764.
173. Theoharides TC. COVID-19, pulmonary mast cells, cytokine storms, and beneficial actions of luteolin. Biofactors 2020;
46(3):306-308.
174. Theoharides TC, Conti P. COVID-19 and Multisystem Inflammatory Syndrome, or is it Mast Cell Activation Syndrome? J Biol Regul Homeost Agents 2020; 34(5):1633.-1636.
175. Afrin LB, Weinstock LB, Molderings GJ. Covid-19 hyperinflammation and post-Covid-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int J Infect Dis 2020; 100:327-332.
176. Hafezi B, Chan L, Knapp JP et al. Cytokine Storm Syndrome in SARS-CoV-2 Infections: A Functional Role of Mast Cells.
Cells 2021; 10(7).
177. Lam HY, Tergaonkar V, Kumar AP, Ahn KS. Mast cells: Therapeutic targets for COVID-19 and beyond. IUBMB Life 2021;
73(11):1278-1292.
178. Tan J, Anderson DE, Rathore APS et al. Signatures of mast cell activation are associated with severe COVID-19. medRxiv 2021.
179. Gebremeskel S, Schanin J, Coyle KM et al. Mast Cell and Eosinophil Activation Are Associated With COVID-19 and TLR-Mediated Viral Inflammation: Implications for an Anti-Siglec-8 Antibody. Front Immunol 2021; 12:650331.
180. Rodriguez L, Pekkarinen PT, Lakshmikanth T et al. Systems-Level Immunomonitoring from Acute to Recovery Phase of Severe COVID-19. Cell Rep Med 2020; 1(5):100078.
181. Algaadi SA. Urticaria and COVID-19: A review. Dermatol Ther 2020; 33(6):e14290.
182. Moreno-Perez O, Merino E, Leon-Ramirez JM et al. Post-acute COVID-19 Syndrome. Incidence and risk factors: a Mediterranean cohort study. J Infect 2021; 82(3):378-383.
183. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med 2021; 27(4):601-615.
184. Montagne A, Nation DA, Sagare AP et al. APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature 2020; 581(7806):71-76.
185. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med 2021; 27(4):626-631.
186. Dennis A, Wamil M, Alberts J et al. Multiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based study. BMJ Open 2021; 11(3):e048391.
187. Baig AM. Chronic COVID Syndrome: Need for an appropriate medical terminology for Long-COVID and COVID Long-Haulers.
J Med Virol 2020.
188. Higgins V, Sohaei D, Diamandis EP, Prassas I. COVID-19: from an acute to chronic disease? Potential long-term health consequences. Crit Rev Clin Lab Sci 2020;1-23.
189. Huang C, Huang L, Wang Y et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021; 397(10270):220-232.
190. de Erausquin GA, Snyder H, Carrillo M, Hosseini AA, Brugha TS, Seshadri S. The chronic neuropsychiatric sequelae of COVID-19: The need for a prospective study of viral impact on brain functioning. Alzheimers Dement 2021; 17(6):1056-1065.
191. Baig AM. Deleterious Outcomes in Long-Hauler COVID-19: The Effects of SARS-CoV-2 on the CNS in Chronic COVID Syndrome. ACS Chem Neurosci 2020; 11(24):4017-4020.
192. Theoharides TC, Cholevas C, Polyzoidis K, Politis A. Long-COVID syndrome-associated brain fog and chemofog: Luteolin to the rescue. Biofactors 2021; 47(2):232-241.
193. Graham EL, Clark JR, Orban ZS et al. Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers”. Ann Clin Transl Neurol 2021; 8(5):1073-1085.
194. Stefano GB, Buttiker P, Weissenberger S, Martin A, Ptacek R, Kream RM. Editorial: The Pathogenesis of Long-Term Neuropsychiatric COVID-19 and the Role of Microglia, Mitochondria, and Persistent Neuroinflammation: A Hypothesis. Med Sci Monit 2021; 27:e933015.
195. Bell ML, Catalfamo CJ, Farland LV et al. Post-acute sequelae of COVID-19 in a non-hospitalized cohort: Results from the Arizona CoVHORT. PLoS ONE 2021; 16(8):e0254347.
196. Hugon J, Msika EF, Queneau M, Farid K, Paquet C. Long COVID: cognitive complaints (brain fog) and dysfunction of the cingulate cortex. J Neurol 2021; Jun 18:1-3.
197. sadi-Pooya AA, Akbari A, Emami A et al. Long COVID syndrome-associated brain fog. J Med Virol 2021.
198. Zhang X, Dong H, Li N et al. Activated brain mast cells contribute to postoperative cognitive dysfunction by evoking microglia activation and neuronal apoptosis
1. J Neuroinflammation 2016; 13(1):127.
199. Moura DS, Sultan S, Georgin-Lavialle S et al. Evidence for cognitive impairment in mastocytosis: prevalence, features and correlations to depression. PLoS ONE 2012; 7(6):e39468.
200. Afrin LB, Pohlau D, Raithel M et al. Mast cell activation disease: An underappreciated cause of neurologic and psychiatric symptoms and diseases. Brain Behav Immun 2015;
50:314-321.
201. Akin C, Valent P, Metcalfe DD. Mast cell activation syndrome: Proposed diagnostic criteria. J Allergy Clin Immunol 2010; 126(6):1099-104.
202. Theoharides TC, Tsilioni I, Ren H. Recent advances in our understanding of mast cell activation – or should it be mast cell mediator disorders? Expert Rev Clin Immunol 2019; 15(6):639-656.
203. Motta Junior JDS, Miggiolaro AFRD, Nagashima S et al. Mast Cells in Alveolar Septa of COVID-19 Patients: A Pathogenic Pathway That May Link Interstitial Edema to Immunothrombosis. Front Immunol 2020; 11:574862.
204. Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta 2012; 1822(1):21-33.
205. Finn DF, Walsh JJ. Twenty-first century mast cell stabilizers
1. Br J Pharmacol 2013; 170(1):23-37.
206. Caslin HL, Kiwanuka KN, Haque TT et al. Controlling Mast Cell Activation and Homeostasis: Work Influenced by Bill Paul That Continues Today. Front Immunol 2018; 9:868.
207. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Ott KA, Zigler AJ. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor
1. Blood 2000; 96(3):925-932.
208. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26):2530-2541.
209. Theoharides TC, Sieghart W, Greengard P, Douglas WW. Antiallergic drug cromolyn may inhibit histamine secretion by regulating phosphorylation of a mast cell protein. Science 1980; 207(4426):80-82.
210. Oka T, Kalesnikoff J, Starkl P, Tsai M, Galli SJ. Evidence questioning cromolyn’s effectiveness and selectivity as a ‘mast cell stabilizer’ in mice. Lab Invest 2012;
92(10):1472-1482.
211. Thangam EB, Jemima EA, Singh H et al. The Role of Histamine and Histamine Receptors in Mast Cell-Mediated Allergy and Inflammation: The Hunt for New Therapeutic Targets. Front Immunol 2018; 9:1873.
212. Duguay BA, Lu L, Arizmendi N, Unsworth LD, Kulka M. The Possible Uses and Challenges of Nanomaterials in Mast Cell Research. J Immunol 2020; 204(8):2021-2032.
213. Duan S, Arlian BM, Nycholat CM et al. Nanoparticles Displaying Allergen and Siglec-8 Ligands Suppress IgE-FcepsilonRI-Mediated Anaphylaxis and Desensitize Mast Cells to Subsequent Antigen Challenge. J Immunol 2021; 206(10):2290-2300.
214. Podder I, Jaiswal S, Das A. Dietary strategies for chronic spontaneous urticaria: an evidence-based review. Int J Dermatol 2021.
215. Li Y, Cao Z, Guo J, Li Q, Su J. Effects of Serum Vitamin D Levels and Vitamin D Supplementation on Urticaria: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health 2021; 18(9).
216. Theoharides TC. Vitamin D and Atopy. Clin Ther 2017; 39(5):880-883.
217. Zhao JW, Ping JD, Wang YF et al. Vitamin D suppress the production of vascular endothelial growth factor in mast cell by inhibiting PI3K/Akt/p38 MAPK/HIF-1alpha pathway in chronic spontaneous urticaria. Clin Immunol 2020; 215:108444.
218. Shi Y, Zhou S, Zheng Q et al. Systematic reviews of pharmacological and nonpharmacological treatments for patients with chronic urticaria: An umbrella systematic review. Medicine (Baltimore) 2019; 98(20):e15711.
219. Yanai K, Yoshikawa T, Church MK. Efficacy and Safety of Non-brain Penetrating H1-Antihistamines for the Treatment of Allergic Diseases. Curr Top Behav Neurosci 2021.
220. Iriarte SP, Armisen M, Usero-Barcena T et al. Efficacy and Safety of Up-dosing Antihistamines in Chronic Spontaneous Urticaria: A Systematic Review of the Literature. J Investig Allergol Clin Immunol 2021; 31(4):282-291.
221. Sarti L, Barni S, Giovannini M, Liccioli G, Novembre E, Mori F. Efficacy and tolerability of the updosing of second-generation non-sedating H1 antihistamines in children with chronic spontaneous urticaria. Pediatr Allergy Immunol 2021; 32(1):153-160.
222. Gonzalez-Nunez V, Bachert C, Mullol J. Rupatadine: global safety evaluation in allergic rhinitis and urticaria. Expert Opin Drug Saf 2016; 15(10):1439-1448.
223. Merlos M, Giral M, Balsa D et al. Rupatadine, a new potent, orally active dual antagonist of histamine and platelet-activating factor (PAF). J Pharmacol Exp Ther 1997; 280(1):114-121.
224. Church MK. Efficacy and tolerability of rupatadine at four times the recommended dose against histamine- and platelet-activating factor-induced flare responses and ex vivo platelet aggregation in healthy males. Br J Dermatol 2010; 163(6):1330-1332.
225. Sanchez-Borges M, Ansotegui I, Jimenez JM, Rojo MI, Serrano C, Yanez A. Comparative efficacy of non-sedating antihistamine updosing in patients with chronic urticaria. World Allergy Organ J 2014; 7(1):33.
226. Phinyo P, Koompawichit P, Nochaiwong S, Tovanabutra N, Chiewchanvit S, Chuamanochan M. Comparative Efficacy and Acceptability of Licensed Dose Second-Generation Antihistamines in Chronic Spontaneous Urticaria: A Network Meta-Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9(2):956-970.
227. Vasiadi M, Kalogeromitros D, Kempuraj D et al. Rupatadine inhibits proinflammatory mediator secretion from human mast cells triggered by different stimuli. Int Arch Allergy Immunol 2010; 151(1):38-45.
228. Munoz-Cano R, insua-Enrich E, Torres-Atencio I et al. Effects of Rupatadine on Platelet- Activating Factor-Induced Human Mast Cell Degranulation Compared With Desloratadine and Levocetirizine (The MASPAF Study). J Investig Allergol Clin Immunol 2017; 27(3):161-168.
229. Agache I, Rocha C, Pereira A et al. Efficacy and safety of treatment with omalizumab for chronic spontaneous urticaria: A systematic review for the EAACI Biologicals Guidelines. Allergy 2021; 76(1):59-70.
230. Amin K. The role of mast cells in allergic inflammation. Respir Med 2012; 106(1):9-14.
231. Bachelet I, Levi-Schaffer F, Mekori YA. Mast cells: not only in allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26(3):407-425.
232. Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J Neuroimmunol 2004; 146(1-2):1-12.
233. Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature 2008; 454(7203):445-454.
1. Straumann A, Spichtin HP, Bernoulli R, Loosli J, Vogtlin J. [Idiopathic eosinophilic esophagitis: a frequently overlooked disease with typical clinical aspects and discrete endoscopic findings]. Schweiz Med Wochenschr. 1994;124(33):1419-29.
2. Arias A, Lucendo AJ. Epidemiology and risk factors for eosinophilic esophagitis: lessons for clinicians. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;14(11):1069-82.
3. Hirano I, Chan ES, Rank MA, Sharaf RN, Stollman NH, Stukus DR, et al. AGA Institute and the Joint Task Force on Allergy-Immunology Practice Parameters Clinical Guidelines for the Management of Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology. 2020;158(6):1776-86.
4. Dellon ES, Hirano I. Epidemiology and Natural History of Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology. 2018;154(2):319-32 e3.
5. Ram G, Lee J, Ott M, Brown-Whitehorn TF, Cianferoni A, Shuker M, et al. Seasonal exacerbation of esophageal eosinophilia in children with eosinophilic esophagitis and allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(3):224-8 e1.
6. Dellon ES, Liacouras CA, Molina-Infante J, Furuta GT, Spergel JM, Zevit N, et al. Updated International Consensus Diagnostic Criteria for Eosinophilic Esophagitis: Proceedings of the AGREE Conference. Gastroenterology. 2018;155(4):1022-33 e10.
7. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, Atkins D, Attwood SE, Bonis PA, et al. Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):3-20 e6; quiz 1-2.
8. Furuta GT, Katzka DA. Eosinophilic Esophagitis. N Engl J Med. 2015;373(17):1640-8.
9. Hirano I, Moy N, Heckman MG, Thomas CS, Gonsalves N, Achem SR. Endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system. Gut. 2013;62(4):489-95.
10. Molina-Infante J, Ferrando-Lamana L, Ripoll C, Hernandez-Alonso M, Mateos JM, Fernandez-Bermejo M, et al. Esophageal eosinophilic infiltration responds to proton pump inhibition in most adults. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(2):110-7.
11. Hirano I, Furuta GT. Approaches and Challenges to Management of Pediatric and Adult Patients With Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology. 2020;158(4):840-51.
12. Rank MA, Sharaf RN, Furuta GT, Aceves SS, Greenhawt M, Spergel JM, et al. Technical Review on the Management of Eosinophilic Esophagitis: A Report From the AGA Institute and the Joint Task Force on Allergy-Immunology Practice Parameters. Gastroenterology. 2020;158(6):1789-810 e15.
13. Arias A, Gonzalez-Cervera J, Tenias JM, Lucendo AJ. Efficacy of dietary interventions for inducing histologic remission in patients with eosinophilic esophagitis: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2014;146(7):1639-48.
14. Gonsalves N, Yang GY, Doerfler B, Ritz S, Ditto AM, Hirano I. Elimination diet effectively treats eosinophilic esophagitis in adults; food reintroduction identifies causative factors. Gastroenterology. 2012;142(7):1451-9 e1; quiz e14-5.
15. Kagalwalla AF, Shah A, Li BU, Sentongo TA, Ritz S, Manuel-Rubio M, et al. Identification of specific foods responsible for inflammation in children with eosinophilic esophagitis successfully treated with empiric elimination diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(2):145-9.
16. Lucendo AJ, Arias A, Gonzalez-Cervera J, Yague-Compadre JL, Guagnozzi D, Angueira T, et al. Empiric 6-food elimination diet induced and maintained prolonged remission in patients with adult eosinophilic esophagitis: a prospective study on the food cause of the disease. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):797-804.
17. Wechsler JB, Schwartz S, Arva NC, Kim KA, Chen L, Makhija M, et al. A Single Food Milk Elimination Diet Is Effective for Treatment of Eosinophilic Esophagitis in Children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021.
18. Molina-Infante J, Arias A, Alcedo J, Garcia-Romero R, Casabona-Frances S, Prieto-Garcia A, et al. Step-up empiric elimination diet for pediatric and adult eosinophilic esophagitis: The 2-4-6 study. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(4):1365-72.
19. Safroneeva E, Straumann A, Coslovsky M, Zwahlen M, Kuehni CE, Panczak R, et al. Symptoms Have Modest Accuracy in Detecting Endoscopic and Histologic Remission in Adults With Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology. 2016;150(3):581-90 e4.
20. Molina-Infante J, Lucendo AJ. Dietary therapy for eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(1):41-7.
21. Mukkada VA, Haas A, Maune NC, Capocelli KE, Henry M, Gilman N, et al. Feeding dysfunction in children with eosinophilic gastrointestinal diseases. Pediatrics. 2010;126(3):e672-7.
22. Klinnert MD, Silveira L, Harris R, Moore W, Atkins D, Fleischer DM, et al. Health-related quality of life over time in children with eosinophilic esophagitis and their families. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59(3):308-16.
23. Lucendo AJ, Arias A, Molina-Infante J. Efficacy of Proton Pump Inhibitor Drugs for Inducing Clinical and Histologic Remission in Patients With Symptomatic Esophageal Eosinophilia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(1):13-22 e1.
24. Gomez-Torrijos E, Garcia-Rodriguez R, Castro-Jimenez A, Rodriguez-Sanchez J, Mendez Diaz Y, Molina-Infante J. The efficacy of step-down therapy in adult patients with proton pump inhibitor-responsive oesophageal eosinophilia. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):534-40.
25. Wen T, Dellon ES, Moawad FJ, Furuta GT, Aceves SS, Rothenberg ME. Transcriptome analysis of proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia reveals proton pump inhibitor-reversible allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1):187-97.
26. Gupta SK, Vitanza JM, Collins MH. Efficacy and safety of oral budesonide suspension in pediatric patients with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(1):66-76 e3.
27. Konikoff MR, Noel RJ, Blanchard C, Kirby C, Jameson SC, Buckmeier BK, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fluticasone propionate for pediatric eosinophilic esophagitis. Gastroenterology. 2006;131(5):1381-91.
28. Murali AR, Gupta A, Attar BM, Ravi V, Koduru P. Topical steroids in eosinophilic esophagitis: Systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized clinical trials. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(6):1111-9.
29. Dellon ES, Woosley JT, Arrington A, McGee SJ, Covington J, Moist SE, et al. Efficacy of Budesonide vs Fluticasone for Initial Treatment of Eosinophilic Esophagitis in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2019;157(1):65-73 e5.
30. Lucendo AJ, Miehlke S, Schlag C, Vieth M, von Arnim U, Molina-Infante J, et al. Efficacy of Budesonide Orodispersible Tablets as Induction Therapy for Eosinophilic Esophagitis in a Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology. 2019;157(1):74-86 e15.
31. Straumann A, Lucendo AJ, Miehlke S, Vieth M, Schlag C, Biedermann L, et al. Budesonide Orodispersible Tablets Maintain Remission in a Randomized, Placebo-Controlled Trial of Patients With Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology. 2020;159(5):1672-85 e5.
32. Lucendo AJ, Miehlke S, Schlag C, Vieth M, von Arnim U, Molina-Infante J, et al. Efficacy of Budesonide Orodispersible Tablets as Induction Therapy for Eosinophilic Esophagitis in a Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology. 2019;157(1):74-86 e15.
33. Wang R, Hirano I, Doerfler B, Zalewski A, Gonsalves N, Taft T. Assessing Adherence and Barriers to Long-Term Elimination Diet Therapy in Adults with Eosinophilic Esophagitis. Dig Dis Sci. 2018;63(7):1756-62.
34. Andreae DA, Hanna MG, Magid MS, Malerba S, Andreae MH, Bagiella E, et al. Swallowed Fluticasone Propionate Is an Effective Long-Term Maintenance Therapy for Children With Eosinophilic Esophagitis. Am J Gastroenterol. 2016;111(8):1187-97.
35. Dellon ES, Collins MH, Katzka DA, Mukkada VA, Falk GW, Morey R, et al. Long-Term Treatment of Eosinophilic Esophagitis With Budesonide Oral Suspension. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021.
36. Issa-El-Khoury K, Kim H, Chan ES, Vander Leek T, Noya F. CSACI position statement: systemic effect of inhaled corticosteroids on adrenal suppression in the management of pediatric asthma. Allergy Asthma Clin Immunol. 2015;11(1):9.
37. Bose P, Kumar S, Nebesio TD, Li C, Hon EC, Atkins D, et al. Adrenal Insufficiency in Children With Eosinophilic Esophagitis Treated With Topical Corticosteroids. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(3):324-9.
38. Ahmet A, Benchimol EI, Goldbloom EB, Barkey JL. Adrenal suppression in children treated with swallowed fluticasone and oral viscous budesonide for eosinophilic esophagitis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2016;12:49.
39. Golekoh MC, Hornung LN, Mukkada VA, Khoury JC, Putnam PE, Backeljauw PF. Adrenal Insufficiency after Chronic Swallowed Glucocorticoid Therapy for Eosinophilic Esophagitis. J Pediatr. 2016;170:240-5.
40. Hsu S, Wood C, Pan Z, Rahat H, Zeitler P, Fleischer D, et al. Adrenal Insufficiency in Pediatric Eosinophilic Esophagitis Patients Treated with Swallowed Topical Steroids. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2017;30(3):135-40.
41. Runge TM, Eluri S, Cotton CC, Burk CM, Woosley JT, Shaheen NJ, et al. Outcomes of Esophageal Dilation in Eosinophilic Esophagitis: Safety, Efficacy, and Persistence of the Fibrostenotic Phenotype. Am J Gastroenterol. 2016;111(2):206-13.
42. Friedlander JA, DeBoer EM, Soden JS, Furuta GT, Menard-Katcher CD, Atkins D, et al. Unsedated transnasal esophagoscopy for monitoring therapy in pediatric eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc. 2016;83(2):299-306 e1.
43. Nguyen N, Lavery WJ, Capocelli KE, Smith C, DeBoer EM, Deterding R, et al. Transnasal Endoscopy in Unsedated Children With Eosinophilic Esophagitis Using Virtual Reality Video Goggles. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(12):2455-62.
44. Kadayifci A, Atar M, Parlar S, Balkan A, Koruk I, Koruk M. Transnasal endoscopy is preferred by transoral endoscopy experienced patients. J Gastrointestin Liver Dis. 2014;23(1):27-31.
45. Scherer C, Sosensky P, Schulman-Green D, Levy M, Smith C, Friedlander J, et al. Pediatric Patients’ and Parents’ Perspectives of Unsedated Transnasal Endoscopy in Eosinophilic Esophagitis: A Qualitative Descriptive Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021;72(4):558-62.
46. Ackerman SJ, Kagalwalla AF, Hirano I, Gonsalves N, Katcher PM, Gupta S, et al. One-Hour Esophageal String Test: A Nonendoscopic Minimally Invasive Test That Accurately Detects Disease Activity in Eosinophilic Esophagitis. Am J Gastroenterol. 2019;114(10):1614-25.
47. Katzka DA, Smyrk TC, Alexander JA, Geno DM, Beitia RA, Chang AO, et al. Accuracy and Safety of the Cytosponge for Assessing Histologic Activity in Eosinophilic Esophagitis: A Two-Center Study. Am J Gastroenterol. 2017;112(10):1538-44.