Troubles Mastocytaires : Survol, Perles Cliniques Et Approches

La découverte des mastocytes remonte à près de 145 ans et nous continuons à étudier leur fonction et les conséquences de leur dérèglement. L’objectif du présent article est de fournir une vue d’ensemble de la classification actuelle, mais toujours en évolution, des troubles mastocytaires et de présenter des perles cliniques ainsi que les approches de leur prise en charge aux allergologues/immunologistes (A/I).

LES SENTINELLES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Les mastocytes, identifiés pour la première fois en 1878 par Paul Ehrlich, ont principalement été considérés comme des effecteurs de la réaction allergique.¹ Au cours des dernières décennies, la recherche a révélé de nombreux autres processus dans lesquels les mastocytes jouent un rôle essentiel. Ils sont notamment des cellules sentinelles du système immunitaire et interviennent dans le maintien ainsi que le rétablissement de l’homéostasie.²

Les mastocytes se retrouvent surtout à l’interface hôte-environnement extérieure, mais pas dans la circulation sanguine, et, contrairement aux autres cellules hématopoïétiques, leur maturation ne s’effectue pas dans la moelle osseuse, mais plutôt dans les tissus. Ils sont ainsi largement répartis dans la peau, la conjonctive, la muqueuse respiratoire, le tractus gastro-intestinal, le tractus génito-urinaire, le myocarde, le tissu conjonctif entourant les vaisseaux sanguins, le système lymphatique, les nerfs, les cellules des muscles lisses, les glandes muqueuses et les follicules pileux.³ Il convient de noter qu’ils sont également présents dans le cerveau (plexus choroïde, thalamus, hypothalamus, noyaux gris centraux, système vasculaire des méninges) où ils semblent servir de capteurs de stress environnemental et psychologique, et déclencher une réponse immunitaire au niveau des sites lésionnels.⁴

En tant que cellules du système immunitaire inné, les mastocytes peuvent rapidement détecter des micro-organismes, antigènes et toxines (venins) envahisseurs; recruter les éosinophiles, les neutrophiles et autres cellules aux sites inflammatoires; amplifier l’activation du complément; phagocyter les bactéries ou les immobiliser en éjectant des pièges d’ADN dans le milieu extracellulaire (« mast cell extracellular traps » ou MCET).^2,5,6 En ce qui concerne le système immunitaire adaptatif, les mastocytes agissent comme des cellules présentatrices d’antigène, contribuent à la défense contre les infections parasitaires et mènent à l’activation des réponses Th2. Ils ont également une fonction immunomodulatrice en limitant la durée et l’intensité des réponses immunitaires,et en contribuant à la réparation tissulaire et à l’angiogenèse.1 Leur rôle dans les réactions allergiques/anaphylactiques médiées par l’IgE est le plus largement connu et étudié.⁷

La connaissance des médiateurs des mastocytes (près de 100 médiateurs biologiquement actifs ont été décrits jusqu’à présent⁸) et de leurs cibles et effets physiologiques est essentielle pour la compréhension de la symptomatologie variée des troubles mastocytaires. Pour les besoins de cet article, le Tableau 1 présente une vue d’ensemble non exhaustive des médiateurs les plus pertinents, de leurs effets physiologiques, des signes et symptômes associés, et des traitements actuellement utilisés pour les cibler.^{1,6,9,10,11,12}

Les mastocytes sont stimulés par de nombreux facteurs déclenchants tels que : allergènes, conditions physiques (froid, chaleur, pression, vibration), micro-organismes, aliments, médicaments, métaux lourds, neuropeptides, anticorps et cytokines. L’activité physique et le stress psychologique sont également des facteurs déclenchants bien connus, jouant souvent un rôle de co-facteurs dans l’augmentation de la libération d’histamine. Certains de ces facteurs déclenchants provoquent une dégranulation, mais contrairement à la notion classique, d’autres ne la provoquent pas et entraînent plutôt une libération sélective des médiateurs.⁹

TROUBLES MASTOCYTAIRES

La classification des troubles mastocytaires porte généralement à confusion et continue à évoluer au fur et à mesure que la compréhension de ces affections s’approfondit. La Figure 1 présente la classification actuellement proposée pour les troubles mastocytaires de nature primaire, secondaire et idiopathique. Les troubles primaires résultent d’une prolifération clonale anormale des mastocytes, les troubles secondaires correspondent à une prolifération des mastocytes et/ou une libération des médiateurs en réaction à une pathologie, et les troubles idiopathiques ou troubles associés à la libération des médiateurs des mastocytes (TMMC) sont ceux pour lesquels aucune cause de prolifération n’a été identifiée et cependant la libération des médiateurs due à un facteur déclenchant inconnu mène à des symptômes cliniques ^9,13,14

TROUBLES MASTOCYTAIRES PRIMAIRES

Aussi appelés simplement « mastocytose », ces troubles sont caractérisés par la prolifération clonale et l’activation des mastocytes, principalement dans la peau (cutanée) ou la moelle osseuse et d’autres tissus (systémique), surtout causée par des mutations dites mutations « gain de fonction » du gène KIT.

Mastocytose cutanée (MC)

La MC est la prolifération clonale anormale des mastocytes dans la peau et elle observée le plus généralement chez l’enfant; toutefois, il n’est pas rare que des patients adultes atteints de mastocytose systémique (MS) aient des manifestations cutanées de la maladie. Celle-ci se présente sous 3 formes : 1) mastocytose cutanée maculopapuleuse (MCMP) ou urticaire pigmentaire (UP), présentée à la Figure 2, avec deux variantes (monomorphe et polymorphe), 2) mastocytose cutanée diffuse (MCD), et 3) mastocytome cutané. Les lésions peuvent être très hétérogènes (maculaires, nodulaires, plaques et parfois formation de cloques) et elles diffèrent également entre enfants (polymorphes) et adultes (monomorphes).¹⁵ Le mastocytome est souvent décrit comme une « peau d’orange » ou une peau dont l’aspect a celui de la « pelure d’orange ».

Le diagnostic de la MC est principalement clinique, mais il peut être utile d’obtenir la confirmation histologique d’une infiltration des mastocytes et, chez 35 % (enfants) à 80 % (adultes) des patients, on décèle une mutation activatrice de KIT (D816V chez l’adulte et d’autres chez l’enfant).^15,16 Un outil diagnostique clinique très spécifique est le signe de Darier (Figure 3), qui se manifeste sous forme de papules et l’apparition d’un érythème après friction de la lésion cutanée.¹⁷

Même lorsque l’accumulation anormale des mastocytes est limitée à la peau, une MCD et une MCMP peuvent être associées à des symptômes systémiques dus à la libération de médiateurs des mastocytes dans la circulation sanguine (voir Encadré 1). Il est très important de ne pas les confondre avec une MS, qui est extrêmement rare dans la population pédiatrique (seulement deux cas rapportés dans la littérature).¹⁸

Chez les enfants, la MC disparaît le plus souvent spontanément à la puberté et, contrairement aux adultes, moins de 10 % des patients pédiatriques présentent une anaphylaxie. Par conséquent, la prescription d’un auto-injecteur d’épinéphrine chez l’enfant est laissée à la discrétion de chaque clinicien plutôt que d’être exigée.^15,16,18 (voir Encadré 2)

Mastocytose systémique (MS)

La MS est caractérisée par la prolifération oligoclonale et néoplasique extracutanée des mastocytes.19Le diagnostic de MS est posé en présence d’un critère majeur et d’un critère mineur ou de trois critères mineurs, selon la classification des néoplames et leucémies aiguës myéloïdes établie par l’Organisation mondiale de la santé. Le critère majeur est laprésence d’infiltrats denses et multifocaux de mastocytes (≥15 cellules en agrégats) dans la moelle osseuse et/ou d’autres organes. Les critères mineurs sont : 1) présence dans une biopsie de moelle osseuse et/ ou d’autres organes d’un taux > 25 % de mastocytes fusiformes ou ayant une autre morphologie atypique; ou présence d’un taux > 25 % de mastocytes immatures ou atypiques dans une ponction-biopsie de moelle osseuse, 2) présence d’une mutation D816Vg du gêne KIT dans la moelle osseuse, le sang ou d’autres organes extracutanés, 3) expression de CD2 et/ou CD25 dans les mastocytes de la moelle osseuse, du sang ou d’autres organes extracutanés, et 4) taux persistant de tryptase totale sérique > 20 ng/mL.²⁰

La classification et la stratification du risque de MS reposent sur la corrélation entre les évaluations cliniques et de laboratoire. Cette classification comporte la mastocytose systémique indolente (MSI), la mastocytose systémique type smouldering (MSS), la mastocytose systémique associée à une hémopathie maligne (MS-AHM), la mastocytose systémique agressive (MSA), la leucémie à mastocytes (LMC) et le sarcome mastocytaire (SM).^19,20 Les informations détaillées sur chacune des mastocytoses dépassent la portée du présent article.

La prise en charge de la MS est très individualisée et implique l’utilisation d’inhibiteurs de kinase (imatinib pour la MS sans mutation D816V; midostaurine et avapritinib en présence de la mutation) et traitement symptomatique en présence de libération des médiateurs des mastocytes causée par d’autres facteurs.19 (voir Encadré 1, Encadré 2, et Tableau 1)

Une collaboration avec des hématologistes spécialisés dans les troubles mastocytaires est essentielle pour examiner et traiter correctement les patients atteints de MS. En cas de mastocytose systémique, tous les centres de soins tertiaires pour adultes dotés d’un service d’hématologie peuvent généralement recevoir ces patients. En cas de mastocytose cutanée, il existe une importante variabilité quant au diagnostic et au traitement de ces patients. Certains sont exclusivement examinés par des dermatologues, d’autres par des allergologues de services de proximité, et d’autres encore (le plus souvent atteints de mastocytose cutanée diffuse) sont examinés par des immunologistes dans les centres de soins tertiaires.

Syndrome d’activation mastocytaire monoclonal (SAMA clonal)

Le SAMA clonal est caractérisé par des épisodes intermittents de libération des médiateurs des mastocytes sans identification d’un facteur déclenchant. Les patients présentant un SAMA clonal sont généralement identifiés en raison de réactions systémiques aux piqûres d’hyménoptères ou d’épisodes inexpliqués d’anaphylaxie.^18,21 Les patients, surtout adultes, ne présentent ni lésion cutanée ni agrégats de mastocytes dans la moelle osseuse, et manifestent les signes et symptômes cliniques d’une libération des médiateurs des mastocytes.²² (voir Encadré 1)

Pour être considéré comme SAMA clonal, la mutation D816V du gène KIT et l’expression anormale de CD25 et CD2 doivent être présentes dans quelques mastocytes clonaux de la moelle osseuse.^21,22 Si ces critères sont absents, un syndrome d’activation mastocytaire idiopathique (SAMA idiopathique) peut alors être envisagé. Chez les patients atteints de SAMA clonal, le taux initial de tryptase sérique est généralement faible mais une élévation peut survenir durant les exacerbations aiguës, de 30 minutes à 2 heures après l’apparition des symptômes. Afin d’établir l’importance clinique et d’appuyer le diagnostic de SAMA clonal, l’élévation du taux de tryptase devrait être ≥ à 1,2 fois le taux initial plus 2 ng/ml.²² La commande d’un test c-kit D816V peut être effectuée par l’une ou l’autre des deux méthodes suivantes :

1. Dans une ponction-biopsie de moelle osseuse en cas de mastocytose systémique : le service d’hématologie demande directement le test au service d’hémopathologie qui évalue l’échantillon.
2. Dans le sang périphérique pour tous les troubles mastocytaires si cela est indiqué : le test est demandé, après approbation préalable du centre de ressources génétiques local, à l’une quelconque des entreprises de test génétique sous forme d’un simple test génétique.

TROUBLES MASTOCYTAIRES SECONDAIRES (RÉACTIFS)Dans ces troubles, des stimuli externes entraînent une prolifération polyclonale réactive, une hyperplasie et/ou une libération des médiateurs des mastocytes. Ces troubles mastocytaires secondaires sont notamment les réactions d’hypersensibilité classiques à médiation IgE en réponse à des allergènes (aliments, médicaments, venins d’insectes et autres facteurs environnementaux); les urticaires physiques (chaleur, froid, vibration, stress); et l’activation directe des mastocytes due aux infections (parasites, tuberculose, syphilis), médicaments (vancomycine, opioïdes, AINS, myorelaxants, produits de contraste), inflammation (psoriasis, polyarthrite rhumatoïde), et tumeurs (mélanome, tumeurs gastro-intestinales).^1,16

TROUBLES DES MÉDIATEURS DES MASTOCYTES IDIOPATHIQUES (TMMC)

Dans ces troubles, la cause de l’activation anormale des mastocytes est inconnue. Dans une large mesure, on pense que la libération des médiateurs survient sans prolifération ou même sans dégranulation des mastocytes. Une façon de décrire l’état des mastocytes est de considérer ces cellules comme « instables » et sujettes à une stimulation aberrante.⁹ L’anaphylaxie idiopathique (non expliquée par un SAMA clonal), l’urticaire/ l’angio-oedème idiopathique, et le SAMA idiopathique font partie de ce groupe (voir la section suivante).

Syndrome d’activation mastocytaire idiopathique (SAMA idiopathique)

Les critères diagnostiques du SAMA idiopathique (les trois sont obligatoires) sont : 1) signes et symptômes épisodiques et objectifs d’une activation des mastocytes dans au moins deux systèmes d’organes. Les cliniciens devraient noter que les symptômes subjectifs (par exemple, fatigue, obnubilation de la conscience) en l’absence des signes et symptômes dans deux autres systèmes d’organes n’interviennent pas, 2) preuve de libération systémique des médiateurs des mastocytes correspondant temporairement à la présence de symptômes, et 3) réponse clinique aux médicaments inhibiteurs des médiateurs des mastocytes.¹⁴

D’autres troubles qui peuvent souvent être signalés par les patients atteints de SAMA idiopathique sont par exemple : syndrome de tachycardie orthostatique posturale et dystonie neurovégétative²³, syndrome d’Ehlers-Danlos de type hypermobile et autres pathologies liées à une hypermobilité^23,24, psoriasis25, fibromyalgie et syndrome de fatigue chronique²³, cystite interstitielle/ vessie hyperactive²⁶, syndrome du côlon irritable²⁷, trouble de stress post-traumatique, et troubles neuropsychiatriques^4,28, pour ne citer que les plus importants. Davantage d’études sont nécessaires pour clarifier ces associations et le rôle spécifique des mastocytes. Étant donné le type de symptômes et, très souvent, le manque de preuve objective d’une libération systémique des médiateurs des mastocytes, le diagnostic de SAMA idiopathique est susceptible d’être mal posé par les parents/ patients (auto-diagnostic en ligne et autres raisons), les médecins (en présence de diagnostics compliqués et souvent de patients/ familles difficiles), et de façon plus inquiétante par des personnes qui ne sont pas médecins et tirent profit du parcours souvent très long que beaucoup de ces patients endurent et qui affecte lourdement leur qualité de vie.²⁹